MinTankesmie

Pillen som vekket verden?

Pillret som väckte världen
Thalidomide and the Power of the Drug Companies. Penguin Books. Stockholm: Bokforlaget Sjöström & Sjöström, 1972 (s. 45, 50-51)
(...) Mot slutet av 1957 intensifierades thalidomidpropagandan. Särskilt tryckte man därvid på medlets "fullständiga ogiftighet."

Man inledde en brett upplagd och koncentrerad kampanj för att medlet skulle användas på pediatriska och geriatriska kliniker.

Nyttan av thalidomid för diabetiker och patienter med leverskador underströks gång på gång. Grünenthals PR-verksamhet resulterade i att thalidomidförbrukningen gick upp i alla åldrar och i varje tänkbar patientkategori. Thalidomiden påstods vara "fullständigt oskadlig", "helt atoxisk" m. m., en policy som härrörde från dr Mückter vid Grünenthal, men som oroade en del av hans medarbetare. Påståendet om atoxicitet, ogiftighet, som utfärdades av bolaget, grundade sig på det faktum att det inte hade varit möjligt att i djurförsök finna en dödande (letal) dos, när thalidomiden gavs i massiva mängder genom en enstaka dosering. Denna avsaknad av akut toxicitet ansågs vara en stor klinisk fördel eftersom detta omöjliggjorde självmordsförsök, och var naturligtvis även en värdefull egenskap med tanke på de läkemedelsförgiftningar som ofta orsakas av att små barn får tag i sömnmedel och lugnande medel.

Farmakologer och kliniker har emellertid sedan långt tillbaka varit medvetna om att en låg akut toxicitet ingalunda utgör en garanti för att läkemedlet är oskadligt när det användes regelbundet i låga doser under en längre tid. Med andra ord, en låg akut toxicitet behöver inte garantera en låg kronisk toxicitet. Före thalidomiden hade en lång rad preparat visats ge skador vid långtidsbehandling som icke var uppenbara när medlen gavs i höga doser vid ett enstaka tillfälle, eller under en kort tidsperiod. Exempel på dylika läkemedel var uretan, ursprungligen använt som ett lugnande medel, fenacetin ett alImänt smärtstillande medel samt kloramfenikol (Chloromycetin) ett effektivt antibiotikum. Sålunda fann man i djurförsök att uretan var en kraftigt verkande cancerframkallande substans, och som även kunde ge fosterskador. Fenacetin visades orsaka förändringar i blodets sammansättning såväl som psykiska rubbningar. Kloramfenikol orsakade i flera fall aplastisk anemi med dödlig utgång etc. Från vetenskaplig ståndpunkt är ett "fullständigt ofarligt" eller "atoxiskt" läkemedel ett okänt begrepp. Dr Gottholdt Erich Wemer föreslog att dessa formuleringar skulle mildras och skrev i ett memorandum 3 mars 1958: "Teoretiskt sett vore det möjligt att på något sätt förbättra substansens löslighet och på så vis få fram en dödlig dos för experimentdjur".

I praktiken fäste man dock ringa avsende vid anmärkningar som dessa och i en cirkulärskrivelse till försäljare och vetenskapliga medarbetare 28 maj 1958 föreslogs att de särskilt skulle trycka på "ogiftigheten" och att "kontinuerlig läkarkontroll av förbrukningen" hos sjukhuspatienter "inte var behövlig". Detta skulle givetvis få till följd dels att riskerna för biverkningar ökade och dels att upptäckten av biverkningar försvårades av brist på uppföljning av patienterna.

"Substansen N-phtalylglutaminsyreimid (thalidomid) är så ogiftig att den kan ges även till nyfödda och barn," skrev Grünenthal i ett brev till alla apotekare i Västtyskland. I ett cirkulär (161 916 exemplar tryckta) till allmänpraktiserande läkare våren 1959 hittar man att "biverkningar inte uppträder ens vid överdosering eller långtidsmedicinering." (...)

Biverkningarna bagatelliseras av Chemie Grünenthal

(...) Låt oss nu återvända till händelseutvecklingen i Västtyskland från 1959 och framåt beträffande thalidomiden. När professor Schmalz, Frankfurt am Main, rapporterade till Chemie GrünenthaI att han hade observerat "balansrubbningar" och "yrsel" hos en äldre patient, något som han tillskrev Contergan, svarade dr Sievers att det var första gången sådana biverkningar hade kommit till företagets kännedom. Ett faktum är dock att professor Gerhardt Kloos hade konstaterat yrselsymptom under den kliniska testningen av thalidomid. Liknande observationer meddelades också 1955 och 1957 av kliniska undersökare som Jung, Baumann, Schildwächter och Hug liksom av läkemedelsfirman Smith Kline & French i USA. (...)

- Thalidomide og media: "Det är utomordentligt viktigt att PR-avdelningen i framtiden anstränger sig ännu mera än hittills för att hålla nära kontakt med framstående vetenskapsmän och opinionsbildare."

Pillret som väckte världen
Thalidomide and the Power of the Drug Companies. Penguin Books. Stockholm: Bokforlaget Sjöström & Sjöström, 1972 (s. 108)
(...) I januari 1962 meddelar dr Werner att han lyckats engagera en journalist, som specialiserat sig på att skriva medicin, att under en stundande kongress ”påverka sina kolleger för vår sak.” Han skall skriva artiklar för dagstidningar och fackpress, främja Grunenthal och styra nyhetsförmedlingen.

I den interna månadsrapporten hos Grünenthal för februari 1962 heter det bl. a. att man efter en gemensam överläggning mellan cheferna för tyska marknaden beslutat ”att alla läkare, och speciellt de som står i sådan ställning att de kan påverka opinionen och uttalar sig ofördelaktigt (om Contergan) måste tas under sådan behandling att de ändrar mening eller åtminstone oskadliggörs. Det är utomordentligt viktigt att PR-avdelningen i framtiden anstränger sig ännu mera än hittills för att hålla nära kontakt med framstående vetenskapsmän och opinionsbildare. (...)

4 april 1962 skriver Grünenthals juridiske rådgivare, dr von Veltheim, att ”sammanfattningsvis kan sägas att vi med största sannolikhet kommer att förlora de flesta av de civilmål som öppnas mot oss.” Han understryker också vikten av att Grunenthal ”bedriver en intensiv, men mycket försiktig och taktfull PR-verksamhet, som på ett diskret sätt ställer företagets åtgöranden i bästa ljus i fackpressen. (...)

(Anm: Contergan; et av mange handelsnavn for thalidomide.)

- Men som bekant måste man tjuta med ulvarna, och därför vill vi föreslå Er att även för Ultra-Grunovit leta reda på en lämplig utprovare som författar en till detta preparat välvilligt inställd publikation.

Pillret som väckte världen
Thalidomide and the Power of the Drug Companies. Penguin Books. Stockholm: Bokforlaget Sjöström & Sjöström, 1972 (s. 38, 43-44)
(...) När det gällde att påskynda introduktionen av thalidomid i utlandet var det givetvis av stor vikt att kunna engagera inhemska läkare för kliniska prövningar. En rapport till Chemie Grünenthal från Spanien meddelade att en dr Lorenzo Frutes Carabias, som sedan lång tid tillbaka stått i kontakt med Grünenthalrepresentanten Senior Garcia, ”hade förklarat att han var villig att skriva en kort artikel om Noctosediv (det spanska varunamnet på thalidomid), varvid han överlät till oss (Grünenthal) att revidera det slutgiltiga manuskriptet”.

Det tyska bolagets syn på hur dylika prövningar borde gennomföras framgår i ett brev av den 14 april 1960 till representanten ParceIsia i Portugal:

Vetenskapligt väl underbyggda arbeten är givetvis mycket värdefulla, men i detta fall inte den viktigaste saken. För att tala rent språk: En snabb publicering (kanske inom tre månader) med en beskrivning av 15 eller 20 framgångsrikt behandlade patienter som tålde läkemedlet väl, är mer värdefullt än ett arbete planerat på bred bas som inte kan publiceras förrän om 8 till 12 månader. Med utgångspunkt från dessa synpunkter torde det vara fullt uppenbart vilken sorts utprovare vi har i åtanke.

”Vilken ”sorts utprovare” som Grünenthal tänkte på framgår av ett brev från den 25 juli till det portugisiska bolaget:

”Genom den nämnda bestämmelsen att icke tillåta något preparat utan att det föreligger tryckta publikationer, framtvingar man rent ut sagt författarskapet av mot betalning skrivna arbeten som utökar floden av medicinska skrifter utan att tillföra vetenskapen någon vinst. Men som bekant måste man tjuta med ulvarna, och därför vill vi föreslå Er att även för Ultra-Grunovit leta reda på en lämplig utprovare som författar en till detta preparat välvilligt inställd publikation. Ett passande arvode (vi ber er att föreslå ett lämpligt belopp) står givetvis till förfogande."

Uppenbarligen har man svårigheter att finna en lämplig person i Portugal:
”Naturligtvis kunde vi vända oss till en annan sorts utprovare, nämligen till okända, yngre läkare som skulle åta sig ett sådant arbete endast av ekonomiska skäl, på villkor att arbetet icke får publiceras i Portugal.” (...)

(Anm: inhemska; innenlandske.)

Thalidomide og samrøre mellom leger og legemiddelfirma

Pillret som väckte världen
Thalidomide and the Power of the Drug Companies. Penguin Books. Stockholm: Bokforlaget Sjöström & Sjöström, 1972 (s. 46, 52-55, 59-65, 77-78, 87-92, 263) (...) I augusti 1958 sändes en sammanfattning av dr Augustin Blasius undersökningar av Conterganet ut till 40 245 allmänpraktiserande läkare. I följebrevet, underskrivet av dr Werner, betecknas Contergan som det bästa medlet av denna typ för blivande och ammande mödrar ”som varken skadar mor eller barn”, hette det, men för detta saknades bevis både i dr Blasius arbete och i forskningen fram till denna dag. (...)

I september 1959 stoppas användningen av Contergan vid distriktssjukhuset i Hellersen på grund av allvarliga allergiska reaktioner i form av svåra fall av purpura (lokala hudblödningar). Upplysningar som tydde på att dessa biverkningar eventuellt skulle komma att behandlas i en kommande publikation, utlöste stor oro vid Chemic Grünenthal. En rapport från den 12 oktober 1959 lyder: ”Enligt överenskommelse med oss kommer Dr Michael att göra ett besök här, lämna en förklaring och för hindra en eventuell publicering."

Grünenthals schweiziska partner Pharmakolor AG i Basel beskriver situationen på följande sätt 27 augusti 1959: ”Tjugo väl renommerade läkare har nu talat om för våra PR-män att de själva eller deras patienter drabbades av svåra biverkningar på morgonen dagen efter det att de tagit en tablett Softenon forte och att dessa yttrade sig i extrem trötthet, darrningar i händerna etc. Professor Ludwig, chefsläkare vid medicin II på Bürgerspital i Basel, yttrade: ”En gång men aldrig mer. Detta är ett för färligt medel.

Biverkningarna var emellertid övergående och eftersom majoriteten av rapporterna fortfarande var mycket positiva lät man sig inte oroas överhövan i Stolberg.

Situationen för företaget förvärrades dock när dr Ralf Voss i Düsseldorf skickade in en rapport den 3 oktober 1959. Denne neurolog hade iakttagit ett s. k. polyneuritfall, som möjligen kunde tillskrivas Contergan. Han ville ha upplysningar om ”huruvida det var känt om Contergan kunde skada perifera nervsystemet.” Dr Werner och dr Sievers svarade att några sådana effekter hade aldrig tidigare observerats. Vi vet nu att dessa upplysningar till dr Voss var oriktiga. Under den kliniska testningen av Contergan 1956 hade dr Ferdinand Piacenza i Wasach beskrivit ett fall av polyneurit som kunde föras tillbaka till läkemedlet. Andra tidigare inkomna rapporter som hänförde sig till denna biverkning var följande:

26 augusti 1958 rapporterade dr Kreideweiss att Contergan kunde orsaka gångsvårigheter efter längre tids användning. 14 juli 1959 fick Grünenthal-representanten Johannes Zila från Düsseldorf kontakt med en apotekare som berättade om en kund som trodde sig drabbats av parestesier eller ”myrkrypningar” från Contergan.

Under augusti 1959 rapporterade dr Consten i Schwelm ett flertal fall med polyneuriter efter Conterganbehandling, och 15 oktober samma år skrev Grünenthalrepresentanten Margot Vogel att dr Angermann i Iserlohn ”hade iakttagit känselrubbningar i fingrar och tår efter månadslång användning av Contergan och att hans svägerska, som tagit Contergan samtidigt, ldagade över liknande symtom.” Dr Werner och dr Sievers skrev till dr Angermann att de inte kände till sådana symtom i samband med medlet. 27 november 1959 kom nya rapporter om likartade verkningar från dr Sartorius i Dusseldorf.

Den polyneurit som det rör sig om i dessa fall är en nervskada orsakad av thalidomid, betecknad som toxisk polyneurit. Symtomen är karakteristiska och gör det möjligt att skilja denna form av polyneurit från andra, där exempelvis alkoholmissbruk är orsaken. Efter kontinuerlig användning av thalidomid under kortare eller längre tid - från två veckor upp till tre år - uppstod stickningar i extremiteterna, åtföljda av känselförlust (parestesi) och frusenhet. Känselförlusten drabbade i allmänhet först tårna, och det var inte säkert, att patienten spontant observerade detta. Parestesin gick sedan vidare ut över foten till vristen och upp i vaden, dock aldrig ovanför knäna. Månader senare, men praktiskt taget aldrig samtidigt, började fingrarna kännas avdomnade. Med tiden utvecklades nu hela symtombilden vid toxisk polyneurit med muskelsmärtor och kramper i extremiteterna, svaghet i dem, reflexrubbningar och bristande samordning mellan extremiteterna vid rörelse (ataxi). Patienten är oförmögen att känna ”var han har sina ben,” och gången blir därför osäker och icke koordinerad. Vid fullt utvecklad sjukdom kan partiella förlamningstillstånd uppträda och det blir över huvud taget svårt att utföra kroppsrörelser. Patienten är helt invalidiserad, och i svåra fall kan symtombilden illa den vid den svåra nervsjukdomen funikulär myelos, som leder till degeneration av nervändarna i ryggmärgen. Av en intern rapport hos Ciba påpekas att thalidomidens verkningar kan jämföras med s. k. talliumförgiftning, de förgiftningsbilder som iakttages vid difteri och den oljeförgiftning orsakad av tri-ortokresylfosfat, som drabbade tusentals människor i Marocko.

Bortsett från polyneuriter förekom ofta även andra allvarliga symtom på att det centrala nervsystemet påverkats. Här kan nämnas ofrivilliga ansiktsryckningar, muskeldarrningar i hela kroppen, abnorma känsloförnimmelser och svåra rubbningar av koncentrationsförmågan, dubbelseende och i några fall även krampanfall av epileptisk typ. Till skillnad från de perifera nervskadorna försvann emellertid dessa symtom efter att medicineringen upphörde. Vid thalidomidskada i perifera nerver kvarstår i flertalet fall symtomen även om en viss förbättring kan noteras i vissa fall. Hur pass frekventa dessa biverkningar är vet man inte sikkert, men i fall med långtidsmedicinering uppger litteraturen att de ligger på nivån fem till tjugo procent av samtliga behandlade patienter. Bortsett från medicinska företrädare för läkemedelsföretag som saluförde thalidomid och en mindre grupp läkare nära knutna till dem, är thaIidomidens betydelse för uppkomsten av dessa skador allmänt accepterad. I december 1960 påbörjade dr. Voss, som var allvarligt oroad av dessa biverkningar, en systematisk sammanställning av liknande fall. Redan tidigare samma år hade Voss utpekat thalidomiden som en nervskadande substans vid en specialistkurs i neurologi i Düsseldorf den 1 maj, varvid polyneuriten blev känd i vidare läkarkretsar. (...)

När Grünenthal får veta att neurologen dr Horst Frenkel i Königstein tänker offentliggöra sina observationer av ett tjugotal polyneuritfallorsakade av thalidomid, ger sig dr Sievers och dr Kelling i väg för att försöka avstyra det. Frenkel står fast i sin uppfattning och förklarar att han ska publicera i Die Medizinische Welt. Eftersom Grünenthal bedömer möjligheterna små att påverka Frenkel, försöker företaget nå sitt mål via tidskriftens redaktör. Dr Kelling tar upp förhandlingar med chefredaktören dr Paul Matis i Stuttgart. Dr Michael säger i sin månadsrapport till Grünenthal i september 1960 att ”vi i det långa loppet knappast kan hindra publiceringen av Conterganets biverkningar ...dr Kelling och jag har besökt dr Matis i Stuttgart, chefredaktör för die Medizinische Welt, för att diskutera hur man ska kunna hindra publicering av den artikel han fått om Contergan.” Dr Kelling konstaterar med belåtenhet i sin årsrapport för 1960 att "våra vänskapliga förbindelser med dr Matis har resulterat i fördröjning av det översända manuskriptets publicering. (...)

Under rättegången i Alsdorf medgav dr Matis att han sänt över dr Frenkels manuskript till Grünenthal för kommentarer men förnäkade katekoriskt att han skulle ha låtit sig påverkas. (...)

När dr Gertrud Homann, chef för läkarförbundets läkemedelskommitté i Göttingen i november 1960, tar upp frågan om Conterganets biverkningar, tvingas Grünenthal öppna en ny defensiv front - denna gång mot myndigheter och institutioner, som har ansvar för hälsovården. Grünenthals representanter ger sig ut på turné bland ämbetsmännen i berörda ministerier för att försöka övertyga dem om medlets ”fullständiga oskadlighet.” ”Vi kommer att slåss för Contergan till sista blodsdroppen,” heter det i ett av Grünenthals papper. Mellan juli och oktober besöker företagets försäljare 30 382 läkare. Informationsmaterialet är fortfarande oförändrat. Contergan fortfarande ogiftigt. Inte förrän 2 november trycks nya etiketter där man kan läsa följande: ”Som de flesta andra läkemedel kan Contergan vid längre tids dosering ge överkänslighetsreaktioner hos härför disponerade patienter… Så snart medlet utsättes, försvinner de allergiska reaktionerna.

Det räcker inte med att denna text bagatelliserar reaktionernas svårighetsgrad, den är dessutom falsk och vilseledande. Ett flertal neurologer har gjort Grünenthal uppmärksamma på att nervskadorna i allmänhet är irreversibla och att just inga förbättringar noteras, även om medicineringen upphör. Skadorna är inte heller av allergisk typ utan diagnosticeras vanligen som ”toxisk polyneurit”. I en intern Ciba-rapport sägs att ”det är utan tvekan fastslaget att thalidomid orsakar allvarliga neurotoxiska skador. Den tyske tillverkaren (Grünenthal) försöker framhålla, att skadorna är hudreaktioner av allergisk typ (något som tillfälligt kan inträffa med Doriden). (...)

31 december 1960 kommer British Medical Journal ut med ett nummer, vari dr A. Leslie Florence riktar en fråga till tidskriftens redaktör under rubriken ”Är det thalidomidens fel?” Dr Florence beskriver kortfattat sina iakttagelser på fyra fall med thalidomid-polyneurit och undrar nu om ”någon av Edra läsare observerat sådana biverkningar efter långtidsbehandling med medlet.” Detta är första gången nervskadorna beskrivs i medicinsk facklitteratur.

I slutet av februari 1961 känner Grünenthal till mer än 400 fall av polyneuriter med Contergan som misstänkt orsak. Utöver nervskadorna finns ett stort antal ”paradoxala” eller oförklarliga biverkningar rapporterade, och hittills ulppgår antalet biverkningsfall av olika slag till flera tusen. (...)

I ett brev avsänt den 27 februari 1961 till licenstagaren i USA, The William S. Merrell Co., Ohio, påstår Grünenthal att man endast hört talas om ett enda fall av polyneurit i Tyskland under 1960 och att meddelanden om att ytterligare fall iakttagits nådde firman först i och med föredragen i Düsseldorf den 15 februari.

Att man vid denna tid även på Gl-unenthal är övertygad om att thalidomiden ligger bakom nervskador bevisas av det faktum att man i den interna diskussionen inte frågar sig om thalidomiden orsakar dem utan varför och hur den gör det.

I december 1960 börjar dr Oswald och dr Nowel besöka hälsovårdsmyndigheterna med avsikt att hindra eventuella försök att lägga Contergan under recept. Dr Nowel:

”December 1960. Dr Oswald och jag reser ut för att fästa ministeriernas uppmärksamhet på att angreppen mot Contergan är obefogade och att inga biverkningar kan sättas i samband med medlet.” I en rapport från april 1961 exemplifierar han ytterligare för sina överordnade Leufgens och von Schrader-Beielstein: ”För att kunna bibehålla maximal omsättning på Contergan har dr Oswald och jag besökt cheferna för hälsovårdsdepartement och inrikesministerier och speciellt framhållit följande punkter:

(a) Contergan är praktiskt taget atoxiskt.
(b) Biverkningar inträffar praktiskt taget aldrig.
(c) Argument för behovet av recept har avvisats med hänvisning till att
(aa) rykten om biverkningar möjligen kan bero på en sammanblandning med Doriden (ett konkurrerande sedativum från Ciba)
(bb) hittills endast rykten blivit bekanta, inga fakta
(d) självmordsförsök med Contergan har så vitt känt inte
varit möjliga.”

Liknande diskussioner fördes med den federala medicinalstyrelsen i Berlin i december 1960 och med chefen för apoteksbyrån vid federala inrikesministeriet i januari 1961.

Grünenthals PR-folk hade i sin tur fullt upp med att organisera upp en front mot läkare och apotekare. En försäljare skrev, att ”ett godmodigt skratt och hänvisningar till Conterganets fullständiga harmlösa egenskaper hade uppenbarligen god effekt på apotekarens oro.” Kliniska försök uppmuntrades i förhoppningen att fördelaktiga omdömen skulle komma fram, och särskilt vände sig företaget till läkarna vid mentalsjukhus ute i landsorten, där man i allmänhet kunde få positiva resultat. Patienterna var ofta i ett sådant tillstånd att de inte kunde kommunicera med omgivningen och man behövde inte vänta sig att de skulle kunna beskriva polyneuritsypmtomen. En av de läkare som prövade Contergan på mentalsjukhus förklarade för Grünenthal att ”från vetenskaplig synpunkt låg inget större värde i sådana utsagor.

7 december 1960 frågade försäljningskontoret i Düsseldorf Hermann Wirtz och Klaus Winandi: ”Vet vi verkligen hur många biverkningar som orsakas av Contergan? En del sjukhusläkare har nämnt för oss att man nu försöker behandla patienter med Contergan-biverkningar. Då måste vi fråga oss hur omkring med oupptäckta skador." (...)

”Och när dr Goeden, försäljare för Grünenthal, skriver om sitt besök på neurologiska universitetskliniken i Köln i februari 1961 låter det så här: ”Jag utvecklade vår ståndpunkt till polyneuritproblemet och Contergan och försökte framför allt skapa förvirring.

Företagets policy gentemot biverkningsproblemen kan sammanfattas på följande sätt, och den metod som valdes i det enskilda fallet bestämdes av omständigheterna:

• Förneka allt orsakssamband mellan thalidomid och polyneuriter.
• Om det är utsiktslöst att förneka att thalidomid ligger bakom skadan:
Koppla samman nervskadorna med allergiska reaktioner.
Bagatellisera polyneuritens svårighetsgrad.
Håll tillbaka information om hur många fall företaget känner till.
Skyll ryktena om toxiska effekter genom thalidomid på konkurrenternas förtalskampanjer.
Skapa förvirring ifråga om skadornas natur.

Man bör hålla i minnet att thalidomid utgavs att vara ett fullständigt oskadligt läkemedel, som kunde tas utan restriktioner, att läkarna därför endast sällan förband polyneuriterna med thalidomid och att de därför länge ansågs ha helt andra orsaker. Det är givet att företagets information ytterligare försvårade korrekt diagnos. (...)

Plötsligt förvärrades situationen för Grünenthal, när det blev känt att neurologen Ralf Voss tänkte presentera ett antal fall av thalidomidpolyneurit på en fortbildningskurs för neurologer i Düsseldorf 15 februari 1961. Nu föreföll det oundvikligt att kännedomen om sambandet mellan polyneurit och thalidomid spreds till en större krets. Dr Sievers besökte dr Voss för att se om han inte kunde få honom att avstå från att nämna thalidomiden i sammanhanget. För att inte några missförstånd skulle uppstå om vad som blev sagt vid detta sammanträffande hade dr Voss bett en kollega vara närvarande - erfarenheterna från dr Sievers tidigare besök sade Voss att detta var en klok åtgärd.

Dr Voss lät sig inte påverkas utan förklarade hur väsentligt han ansåg det vara att kollegerna informerades om thalidomidpolyneuriten, särskilt som den visat sig trotsa all behandling. Detta var så mycket mera angeläget som företaget självt hittills hade vägrat att ge några som helst upplysningar om saken. Den kliniska bilden och orsaken var inte kända av kollegerna, sade han, och i flertalet fall tillskrevs polyneuritsymtomen rubbningar i blodcirkulationen. (...)

I maj förvärras situationen genom att tre för företaget ytterst negativa artiklar publiceras i medicinska facktidningar. 6 maj kommer dr Frenkels artikel ”Contergan-biverkningar” i Medizinische Wett, 12 maj neurologiprofessorn Scheids om ”polyneuritsyndromet efter långtidsanvändning av thalidomid” i Deutsche Medizinische Wochenschrift och i samma nummer av tidskriften dr Raffaufs artikel ”Ger thalidomid (Contergan) upphov till skador?

Det räcker med att återge följande fotnot till dr Raffaufs artikel:

”I det senaste prospektet från Chemie Grünenthal sägs (apropå uppgiften i tidigare informationsmaterial om att medlet är ’nontoxiskt’) att överkänslighetsreaktioner kan uppstå efter kortare eller längre tids Contergananvändning. Plötsligt uppträdande hudrodnad, ihållande rastlöshet, darrningar, klåda eller känsellöshet i händer eller fötter kan vara tecken på sådana biverkningar. Om medlet omedelbart utsättes, uppges dessa allergiska symtom försvinna. Vi har sett ett tjugotal fall av denna typ och hört talas om ännu fler. I dessa fall rör det sig inte om oskyldiga eller övergående parestesier utan om ytterligt envisa skadeverkningar, som kvarstår lång tid efter det att Conterganbehandlingen upphört. Vi ifrågasätter mycket starkt påståendet att dessa symtom kan betraktas som rent allergiska.

Grünenthal tar sin tillflykt till nedvärdering av artikelförfattarnas kompetens och beskriver deras arbeten som ”ensidiga” och ”trångsynta.”

Eftersom artiklarna förekommit i tyska medicinska facktidskrifter, anser sig dr von Schrader-Beielstein tvungen att översända kopior till National Drug Company i Philadelphia och Merrell i Cincinnati, samarbetspartners i USA. I ett följebrev skriver han att ”vi beklagar att dessa författare inte anlagt objektiva synpunkter på problemet.” Att dr Sievers har en annorlunda uppfattning om åtminstone en av författarna, ser man i en rapport från december 1960 (några månader före publiceringen) där han skriver: ”Dr Raffauf...är mycket sympatisk, seriös och vetenskapligt sett otvivelaktigt mycket objetiv, och jag betvivlar att han skulle kunna gå ett annat företags ärenden. (...)

Risken för rättsligt efterspel ökar stadigt och juridiska avdelingen bemödar sig om att komma till förlikning med de klagande. I ett meddelande till ledningen sägs att ”vi i varje fall måste erkänna att frågan om den kroniska toxiciteten är en svag punkt"... ”I vilket fall som helst räcker inte våra argument som en förklaring till varför vi inte ändrade texten i bruksanvisningen. (...)

Det är uppenbart att vi kommer att anklagas för att ha medverkat genom oaktsamhet, om någon tagit Contergan mellan maj och september 1960 och drabbats av polyneurit, eftersom vi underlåtit att varna i vår information på förpackningarna. Mot ändringarna på de informationsblad som följde med förpackningen sedan november 1960 kunde förvisso motparten i en eventuell rättegång invända, att textändringen också borde ha förekommit på förpackningen, eftersom en patient som använt Contergan länge och köper nytt inte bryr sig om att läsa instuckna papper” resonerade Grünenthals jurist dr von Veltheinl. ”Vi måste också vara medvetna om att medicinska experter kan ha mycket att invända mot den avslutande meningen på informationsbladet, i vilken sägs att de allergiska reaktionerna försvinner omedelbart efter medicineringens avbrytande.

Bruksanvisningen från april 1961 kan också ses som ett steg bakåt eftersom varningen för biverkningar, som hittills förekommit under rubriken ’att observera’, nu flyttas till den omfångsrika sektionen ’Verkningssätt och fördragbarhet’."

Företagets advokater anser det ”helt klart att risken med en rättegång är avsevärt större än vi kunde förutse från början och att vi under dessa omständigheter inte bör driva saken så långt i dessa. frågor.”

Grünenthal följer rådet och betalar 28 juli för första gången skadestånd - 750 DM till en präst i Dlisseldorf, dr Kersten-Thiele - för att slippa rättslig uppgörelse. (...)

På exportsidan går Grunenthal däremot fram i filttofflor för att inte oroa sina licenspartners i onödan, men -heter det i instruktionerna till utlandsavdelningen - ”vi måste räkna med att biverkningar av nämnt slag också kommer att uppträda i andra länder. Följaktligen informeras licenstagare och generalagenter stegvis, och nytt propagandamaterial trycks upp. (...)

Dr Michael vid Grünenthal besöker 1 augusti neurologiska universitetskliniken i Miinster för att försöka intressera dr Max Engelmeier för att säga något positivt om Contergan. Dr Engelmeier har emellertid redan sett fall av Conterganpolyneurit och avböjer på det bestämdaste. Enda resultatet blir en sorgsen formulering i rapporten: ”Med bara pengar kommer vi inte långt här. ..Mitt besök hade i alla fall det goda med sig att jag kunde neutralisera mannen."

Från en grupp österrikiska läkare kommer emellertid fortfarande positiva uttalanden - doktorerna Rett, Schober, Roth och Birkmeyer intygar thalidomidens oskadlighet och säger sig inte ha sett några nervskador. Innan Rett publicerar, sänder han sitt arbete till Grünenthal för godkännande. 3 augusti skriver dr Birkmeyer till österrikiska socialministeriet att han ”kliniskt prövat Softenon (det österrikiska handelsnamnet på thalidomid) och Softenon forte på avdelningen i tre år och sex månader. Inga störningar av leverfunktion eller bIodbild har observerats av oss, inte heller några polyneuritsymtom vid denna dos.” Två veckor senare meddelar dr Birkmeyer emellertid Grünenthal att han funnit ett fall ”där vi har att göra med toxisk polyneuropati... Min personliga uppfattning är att Softenon liksom andra kemiska föreningar, kan orsaka toxiska nervskador när doseringen är hög och långvarig. (...)

I vissa fall förlitade sig uppenbarligen Chemie Grünenthal på vissa läkares diskretion. En passage i en reserapport skriven av dr. Sievers i september lyder: ”Medicinalrådet och överläkaren för distriktssjukhuset i Bochen, dr. Püschel, berättade för mig att han hade iakttagit nervstörningar hos två barn, iakttagelser som han med tanke på vår vänskap, dock underlåter att offentliggöra." (...)

Under augusti utbetalades summor på mellan 200 och 2 000 DM som gottgörelse till skadade patienter. Beloppen bokfördes på ett speciellt ”Contergan-skadekonto”. Under augusti utbetalades summor på mellan 200 och 2000 DM som gottgörelse till skadade patienter. Beloppen bokfördes på ett speciellt ”Contergan-skadekonto”.

Dr Muckter, som varit skakad av utveckingen under sommaren, repade snart mod igen och 31 augusti ställde han sig upp och förkunnade att ”hittills är Contergan världens bästa sömnmedel. (...)

Dr Frenkel, som betraktas som Grünenthals farligaste fiende, hålls under oktober under sträng övervakning av privatdetektiven Jahnke. En av Jahnkes kvinnliga anställda söker dr Frenkel under uppgift att hon lider av Conterganpolyneurit. Hon kan inte rapportera något i läkarens uppträdande som kan användas mot honom. (...)

I slutet av november känner företaget till omkring 3 000 misstänkta fall av nervskador. 19 april 1962 uppskattar dr von Veltheim att maximalt 4 000 personer drabbats av nervskador inom Västtyskland, och att Grünenthal kan räkna med ersättningskrav på totalt uppåt tolv miljoner DM. Enligt andra tyska experter är siffran 4 000 alltför låg. Professor Widukind Lenz, Hamburg, tror att 40 000 nervskador ligger närmare sanningen. (...)

Men utvecklingen håller på att ta en ny vändning, mot en medicinsk katastrof av tidigare okända dimensioner. Successivt framkommer nu bevis för att thalidomiden har långt värre biverkningar än någon kunnat ana - att den skadar fostret hos blivande mödrar och leder till att missbildade barn föds.” (...)

- Selvmord grunnet thalidomide

(...) I februari och mars 1962 lyckas dr Samers vid Distillers experimentellt få fram missbildningar av samma typ som hos människa på kanin, och det är ett viktigt framsteg. Men hos Grünenthal inser man att undersökningens resultat svär mot den tes företaget hävdat att "frågan om missbildningarnas orsak fortfarande står öppen." Dr von Schrader-Beielstein skriver till Distillers 21 mars och instruerar dem att för närvarande inte publicera resultatet. Det är också vid denna tid som Grünenthal börjar förbereda sig för eventuellt kommande rättegångar. (...)

En av de få bland Grünenthals anställda, personligen inblandad i utvecklingen av thalidomiden, som gav uttryck åt djup bestörtning var dr Keller. "När jag hörde detta (att thalidomiden misstänktes för att framkalla missbildningar) fick jag en oerhörd chock. Jag kände mig som en bussförare som kört in i en grupp barn och skadat flera av dem."

Misstanken att thalidomiden orsakade fosterskador nådde i VästtyskIand otvivelaktigt fram till de flesta människor, men inte till alla - det skulle en del sena fall av fosterskador visa. Många mödrar måste söka psykiatrisk vård under lång tid efter det att de fött sina missbildade barn. Ett antal självmord måste också skrivas på thalidomidens konto. (...)

- Thalidomide: kunne tragedien vært forhindret?

Thalidomide: was the tragedy preventable? (Thalidomid: kunne tragedien vært forhindret?)
Lancet 1998;351:1197-9
Det ble raskt avdekket at Thalidomide kunne forårsake perifer neuritis.” (Thalidomide was soon found to cause peripheral neuritis.)

En historisk analyse av thalidomidtragedien tyder på at den ikke oppstod som ”lyn fra klar himmel” slik teorien har vært. En analyse basert på det nåværende medisinske syn kan avsløre noen av de mulige årsaker til hvorfor denne oppstod og hvorfor den er blitt mistolket. Spesielt synes det som om det har vært en holdning hvor man har idealisert overgangen livmor og morkake, og ignorert de omfattende bevis om miljøbestemte påvirkninger. (Conclusion. An analysis of the historical context of the thalidomide disaster suggests that there was more to the story than the ”out of me blue” theory suggests. An analysis in terms of current medical beliefs can reveal some of the possible reasons why this occurred and why it has been misinterpreted ever since. In particular, there seems to have been an attitude of mind that idealised the womb and placenta and ignored most of me extensive existing evidence of fetal damage through environmental influences.)

(Anm: peripheral neuritis; betennelse i perifere nerver, gjerne med smerter, nummenhet, prikkinger, lamminger, svinn (atrofi), kan skyldes inflammasjon (betennelse) eller andre sykdommer.))

- Talidomide og perifer neuropati

Detailed View: Safety Labeling Changes Approved By FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER) -- May 2006
fda.gov/medwatch/SAFETY/2006/may06
(...) Peripheral Neuropathy:
Thalidomide is known to cause nerve damage that may be permanent. Peripheral neuropathy is a common, potentially severe, side effect of treatment with thalidomide that may be irreversible. Peripheral neuropathy generally occurs following chronic use over a period of months; however, reports following relatively short-term use also exist.

The correlation with cumulative dose is unclear. Symptoms may occur some time after thalidomide treatment has been stopped and may resolve slowly or not at all. (...)

Åratal efter det att thalidomiden försvunnit från marknaden i Sverige har polyneuritpatienter mött oförståelse hos läkarna, när de framhållit att sjukdomen skulle kunna vara orsakad av thalidomid

Pillret som väckte världen
Thalidomide and the Power of the Drug Companies. Penguin Books. Stockholm: Bokforlaget Sjöström & Sjöström, 1972 (s. 93, 106-109)

(...) I oktober 1960 samlas de tyska pedriatikerna till årsmöte i Kassel, och då demonstrerar ett par läkare vid institutet för humangenetik i Münster, doktorerna W. Kosenowoch och R. A. Pfeiffer, två starkt missbildade barn. "Vi har aldrig sett en sådan kombination av missbildningar hos ett och samma barn," säger de, Eftersom de långa armbenen är förkrympta är armarna så korta, att händerna förefaller växa ut direkt från skuldrorna. Benen är inte lika svårt angripna men visar snarlika förändringar. Stora eldmarken, hemangiom, finns i ansiktet hos båda barnen och det ena av dem har en duodenalstenos, dvs hopsnörning i främre delen av tarmen. Läkarna anser att det här rör sig om ett nytt syndrom av missbildningar. (...)

Under 1961 påträffar dr A. L. Speirs vid Stirling Royal Infirmary och Falkirk and District Royal Infirmary tio barn med extremitetsmissbildningar inom Stirlingshire. I september börjar han gå igenom fallen för att hitta en gemensam faktor, som kan ligga bakom, och i februari 1962 publicerar han resultaten i Lancet:

"Förekomsten av så många fall av en mycket sällsynt sjukdom inom ett så begränsat område liknade mest av allt en epidemi, och uppenbarligen var någon förgiftningsfalktor orsaken. Eftersom extremitetsutskotten vanligen anläggs mellan sjätte och sjunde veckan och är utvecklade under den åttonde, måste denna faktor verkat vid denna tidpunkt. Mödrarna tillfrågades särskilt om de utsatts för röntgenbestrålning eller infektion, vad de ätit och vilka läkemedel de tagit. Vid denna tidpunkt uppnåddes inga positiva resultat.

När indragningen av thalidomid kundgjordes, satte vi genast i gång förnyade undersökningar, trots att ett flertal mödrar förnekad att de tagit några läkemedel över huvud taget under graviditetens första tre månader. Vi gick fram efter tre linjer. Först kontaktades alla patienters läkare. Därefter besökte vi mödrarna och visade dem thalidomidtabletter av olika styrkas för att få veta, om de kunde erinra sig att de tagit dem. Slutligen fick vi apotekarna att - efter tillstånd av kvinnornas läkare - gå igenom det senaste årets recept inom området. På det sättet hoppades vi kunna dokumentera vilka läkemedel som skrivits ut, doseringen och vid vilken tidpunkt de tagits.

Vi lyckades säkra bevis för att åtta av de tio mödrarna tagit thalidomid under havandeskapet. En av de två övriga hade tagit ett lugnande medel av okänt slag och i ett fall fanns det inget som bevisade att modern tagit något läkemedel alls. Det stod emellertid klart redan vid undersökningens början, att man inte alltid kunde godta patientens eller läkarens försäkringar om att patienten inte fått thalidomid. Med tanke på detta är det fullt tänkbart att även de två kvinnor, som inte kunde bevisas ha tagit medlet, i realiteten gjort det. (...)

Åratal efter det att thalidomiden försvunnit från marknaden i Sverige har polyneuritpatienter mött oförståelse hos läkarna, när de framhållit att sjukdomen skulle kunna vara orsakad av thalidomid. Alla läkare visste vid det laget att thalidomiden orsakar fosterskador, men många av dem hade aldrig hört talas om att den också kunde ligga bakom nervskador. Sambandet med thalidomid kunde klarläggas först när patienterna kom till en specialist som dr. Torsten Hafström vid södersjukhuset i Stockholm som sett liknande fall tidigare. (...)

- Vetenskapsmän, läkare och apotekare som inte följer den officiella Grünenthallinjen kallas ”demagoger”, ”bråkstakar”, ”opportunister” och ”fanatiker”.

Pillret som väckte världen
Thalidomide and the Power of the Drug Companies. Penguin Books. Stockholm: Bokforlaget Sjöström & Sjöström, 1972 (s. 107-109)
Tiden närmast efter Conterganets indragning försöker Grünenthal med alla till buds stående medel bagatellisera thalidomidkatastrofens omfattning. Vetenskapsmän, läkare och apotekare som inte följer den officiella Grünenthallinjen kallas ”demagoger”, ”bråkstakar”, ”opportunister” och ”fanatiker”.

I anteckningar från ett sammanträde 27 december 1961 heter det att ”när jag betänker vilket otal psykiska trauma som orsakats genom dr Lenz’ bidrag till debatten och ännu mer genom sensationsartiklar i den gula pressen, har jag svårt för att se att dr Lenz uppträtt på ett ansvarsfullt sätt. Vad Goethe en gång sade passar in både på honom och på dr Frenkel: ’Dårar och genier är lika ofarliga. De enda farliga är halvsnillena och de halvbildade som alltid bara godtar halvsanningar."

1 december 1961 kommer tre utländska herrar på besök hos Grunenthal: dr T. Jones och dr R. T. Stormont från RichardsonMerrell, USA, och dr L. Mitchell från Frank W. Horner Ltd i Kanada. I en rapport av dr Mitchell framgår hur Chemie GrünenthaI försöker förvränga fakta och kasta tvivel över dr Lenz:

”Dr Lenz arbetar på Hamburguniversitetets pediatriska klinik och har länge intresserat sig för genetik. (Hans far var en berömd och väl anskriven ärftlighetsforskare under nazitiden, sedan han på genetisk grund ’bevisat’ hållbarheten i herrefolksmyten.) Första gången Lenz framkastade sina misstankar till dem (Grünenthal) var 16 november, men han var ovillig att ge några detaljer om de fall han upptäckt. Det enda han ville var att de omgående skulle ta preparatet ur marknaden och påstås ha sagt dem att han hade en ’vision’ av att Conterganet låg bakom alla dessa missbildningar... Även om Grünenthal haft för avsikt att skicka ut ett varningsbrev - något som den lokala hälsovårdsmyndigheten medgivit var allt som krävdes växte indignationen i tidningarna så snabbt och häftigt, att Grünenthal insåg att inget annat återstod än att ta medlet ur marknaden till dess att problemet hade lösts." (...)

Efter Lenz’, McBrides och Speirs artiklar i Lancet börjar rapporter om liknande iakttagelser att flyta in från alla håll. Sambandet mellan thalidomid och missbildade barn blir ett erkänt faktum bland vetenskapsmän och läkemedelskontrollmyndigheter i hela västvärlden. (...)

- Forekomst av uheldige legemiddelreaksjoner hos innlagte sykehuspasienter

Incidence of Adverse Drug Reactions in Hospitalized Patients – A Meta analyze of Prospective Studies (Forekomst av uheldige legemiddelreaksjoner hos innlagte sykehuspasienter. En metaanalyse av prospektive studier)
JAMA 1998;279:1200-5
PUBLIKUMS OPPMERKSOMHET er for tiden rettet mot uheldige legemiddelreaksjoner som vist i et nylig lovforslag godkjent av det amerikanske senatet som krever at de farmasøytiske firmaene gir informasjon om uheldige legemiddelreaksjoner til forbrukerne.¹ Den økte interessen for uheldige legemiddelreaksjoner ble stimulert etter thalidomidtragedien på 1960-tallet.² For å få et nøyaktig estimat av forekomsten av uheldige legemiddelreaksjoner hos pasienter innlagt på sykehus ble det på begynnelsen av 1960-tallet gjort prospektive studier, hvor en definert befolkningsgruppe kunne holdes under nøye observasjon av kontrollører som registrerte alle uheldige legemiddelreaksjoner som opptrer.^3-5 (PUBLIC ATTENTION is currently focused on adverse drug reactions (ADR) as evidenced by a recent bill passed by the US Senate requiring pharmaceutical companies to provide ADR information to consumers.¹ Heightened interest in ADRs was stimulated by the thalidomide tragedy in the 1960s.² To obtain an accurate estimate of ADR incidence in hospital patients, prospective studies were done, beginning in the 1960s, in which a defined population could be kept under close observation by monitors who recorded all ADR occurrences.^3-5)

DATASAMMENSTILLING: Den samlede forekomsten av alvorlige uheldige legemiddelhendelser var 6,7 % (95% konfidensintervall [KI], 5,2%-8,2%) og dødelige uheldige legemiddelhendelser 0,32 % (95% KI, 0,23%-0,41%) hos innlagte sykehuspasienter. Vi beregnet at totalt i 1994 hadde 2 216 000 (1 721 000-2 711 000) innlagte pasienter på sykehus alvorlige uheldige legemiddelhendelser og 106 000 (76 000-137000) hatt dødelige uheldige legemiddelhendelser, som gjør disse reaksjoner til mellom den fjerde og sjette ledende dødsårsak. (DATA SYNTHESIS: The overall incidence of serious ADRs was 6.7% (95% confidence interval [CI], 5.2%-8.2%) and of fatal ADRs was 0.32% (95% CI, 0.23%-0.41%) of hospitalized patients. We estimated that in 1994 overall 2216000 (1721000-2711000) hospitalized patients had serious ADRs and 106000 (76000-137000) had fatal ADRs, making these reactions between the fourth and sixth leading cause of death.)

KONKLUSJON: Forekomsten av alvorlige og dødelige uheldige legemiddelhendelser på amerikanske sykehus er funnet å være ekstremt høyt. Mens våre resultater må betraktes med forsiktighet grunnet uensartede studier og en liten bias i utvalget, tyder disse data ikke desto mindre på at uheldige legemiddelreaksjoner representerer et viktig klinisk spørsmål. (CONCLUSIONS: The incidence of serious and fatal ADRs in US hospitals was found to be extremely high. While our results must be viewed with circumspection because of heterogeneity among studies and small biases in the samples, these data nevertheless suggest that ADRs represent an important clinical issue.)

Diverse artikler

More Birth Defects (Flere fødselsdefekter)
scientificamerican.com 8.11.2011
Drug blamed for a broader range of harmful effects. Legemiddel klandres for et større antall skadelige effekter)

In a new twist of a historic tragedy, 13 Americans who say they are survivors of thalidomide are suing four companies for producing and distributing the notorious drug. They say that the drug -- used by pregnant women for morning sickness until it was discovered to cause severe birth defects--affected more people in the United States than thought, and caused a wider range of deformities. And, they say, the companies have done all they can to hide these facts.
Thalidomide's devastating effects first came to light 50 years ago this month in the German newspaper Welt am Sonntag. In Europe, the drug was implicated in thousands of cases of malformed newborns, but in the United States the damage was limited because the Food and Drug Administration (FDA) refused to approve it for market. Until now, most US cases were thought to originate from thalidomide obtained abroad.

Antidepressants Taken During Pregnancy And Birth Defects (Antidepressiva brukt under svangerskapet og fødselsdefekter)
healthnewsdigest.com 6.6.2011
While this subject is by no means a new one, the resurgence of TV commercials touting the relevant expertise of various plaintiff's attorneys inspired this article.

(HealthNewsDigest.com) - Ever since the Thalidomide catastrophe of the late 1950s, whereby a sedative drug used during pregnancy for morning sickness—largely in Europe—produced thousands of birth defects, the entire notion of taking drugs during pregnancy was considered beyond the pale for most women. At the time of its introduction into the marketplace, it was assumed (based on what, no one can say) that the placenta provided an effective barrier to exogenous substances. Some accounts suggest that even a single dose of Thalidomide was enough to cause significant damage. (...)

As to linking antidepressant drugs to birth defects, the landmark case is Kilker v. SmithKline Beecham Corp. dba GlaxoSmithKline, 2007-001813, Court of Common Pleas, Philadelphia County, Pennsylvania. On October 13, 2009, the jury found for the plaintiffs, concluding that Glaxo failed to properly warn doctors and pregnant users of Paxil's risk and ordered the company to pay $2.5 million to the family of Lyam Kilker—born with severe heart problems—whose mother took Paxil during her pregnancy.

The case was presented as a classical "failure to warn," a charge which has some credibility. Still, one wonders what sort of doctor would prescribe a powerful drug to a pregnant woman? It is difficult to imagine any doctor not discussing the generic risks (even if specific risks were unknown at the time) of taking drugs while pregnant. (...)

(Anm: Seroxat (Paxil) (paroxetine; paroksetin) (SSRI) (mintankesmie.no).)

Thalidomid og risiko for blodpropp
legemiddelverket.no 10.5.2011
Ny kunnskap viser at pasienter behandlet med thalidomid har økt risiko for blodpropp i arteriene i tillegg til den tidligere fastslåtte risikoen for blodpropp i venene. Thalidomid brukes til å behandle myelomatose som er en sjelden type benmargskreft.

De fleste pasientene som har fått blodpropp i forbindelse med thalidomidbehandling har i tillegg hatt andre kjente risikofaktorer for å få blodpropp. Det bør iverksettes tiltak for å begrense alle risikofaktorer som kan påvirkes, som røyking, høyt blodtrykk og høyt nivå av kolesterol og triglyserider. (...)

Lab Notes: Mystery of Thalidomide Solved
medpagetoday.com 22.4.2011
The 50-year mystery of how exactly thalidomide caused the infamous birth defects seen after moms-to-be took the drug for morning sickness appears to have been penetrated. And researchers have found that a ketogenic diet can restore a measure of health to diabetes-damaged kidneys. Those are just some of the topics covered in this week's edition of Lab Notes.

Deciphering the Thalidomide Damage
More than 50 years after thalidomide taken by pregnant women resulted in an estimated 10,000 to 20,000 babies born with severely stunted limbs, scientists from the University of Toronto said they had finally come up with the exact mechanism responsible.

Using a rabbit embryo model, Peter G. Wells, PharmD, and colleagues showed that thalidomide and two of the drug's breakdown products (known as PGMA and PGA) were directly embryopathic, inhibiting more than three-quarters of limb bud formation and growth during a critical time of early development.

The researchers noted that thalidomide has a very short half-life -- slightly over one hour -- but the hydrolysis breakdown products are much more stable, with half-lives of more than 40 hours. This could increase the teratogenic effects, they explained.

Understanding the mechanisms responsible for the embryotoxic effects of thalidomide has become increasingly important, the researchers observed online in the FASEB Journal, because in recent years the drug has been revived, though with tight constraints, for conditions such as multiple myeloma. (...)

Innovation, Regulation, and the FDA
Margaret A. Hamburg, M.D.
N Engl J Med 2010;363:2228-32 (December 1)
(...) The FDA continued to expand its regulatory scope, thanks in part to the defining case of thalidomide — the medication that was widely marketed in Europe as a sedative and antiemetic agent and was even recommended for use by women in their first trimester of pregnancy. The drug proved to be highly teratogenic. Many babies died, and thousands more were born with severe defects, including phocomelia, a devastating disorder in which the long bones of the limbs fail to develop. But the drug was never approved in the United States. Thanks to the perceptiveness and determination of a single new reviewer at the FDA, Dr. Frances Kelsey, the drug was denied approval because its sponsor failed to show basic aspects of the product’s pharmacologic and toxicologic characteristics. She kept thalidomide off the market and protected the American people. 3 In a fundamental way, her actions represented the embrace of modern, innovative scientific methods. (...)

Morning sickness may signal healthier pregnancy (Morgenkvalme kan signalisere sunnere svangerskap)
reuters.com 6.10.2010
(Reuters Health) - New research confirms that women plagued by morning sickness in early pregnancy are less likely to miscarry.

But women who don't experience nausea and vomiting during their first trimester shouldn't be alarmed, Dr. Ronna L. Chan of The University of North Carolina at Chapel Hill, one of the study's authors, told Reuters Health.

"Not all pregnant women who go on to have successful pregnancies experience nausea and vomiting early on or at all," she said by e-mail. "In addition, pregnancy symptoms can vary from one pregnancy to the next, even for the same woman."

From 50 percent to 90 percent of women have morning sickness in early pregnancy, Chan and her team note in the journal Human Reproduction, and previous studies have found that women who have these symptoms are less likely to miscarry. (...)

Spain finally recognises thalidomide victims (Spania anerkjenner endelig thalidomid-ofre)
BMJ 2010;341:c4335 (10 August)
Fifty two years after the first cases of congenital abnormality appeared in babies whose mothers had taken thalidomide in the 1960s, the Spanish government is ready to pay compensation to those affected. (...)

Lawyer Can Sue for Profits From Use of Thalidomide as a Cancer Treatment
law.com 19.4.2010
A lawyer who says she gave a drug company the idea to use thalidomide as a cancer treatment has won the right to pursue a claim that the company reneged on the promise of a reward and owes her $300 million.

U.S. District Judge Faith Hochberg in Newark, N.J., ruled on Wednesday that Beth Jacobson, who allegedly gave Celgene Corp. the thalidomide idea in 1997, can engage in discovery to defeat its motion for dismissal of the suit as time-barred.

She also denied Celgene's motion for dismissal for failure to state a claim.

The rulings come in a case that provides a strange twist in the history of thalidomide, a German-made drug that caused birth defects in children of pregnant women who took it for morning sickness in the 1950s and early 1960s. The horrific effects on thousands of people in almost 50 countries helped stimulate better worldwide vetting of new drugs before sale. In the meantime, thalidomide has emerged in recent years as a treatment for various ailments, albeit under strict controls. (...)

Identification of a Primary Target of Thalidomide Teratogenicity
Science 2010;327(5971):1345-1350 (12 March).
Half a century ago, thalidomide was widely prescribed to pregnant women as a sedative but was found to be teratogenic, causing multiple birth defects. Today, thalidomide is still used in the treatment of leprosy and multiple myeloma, although how it causes limb malformation and other developmental defects is unknown. Here, we identified cereblon (CRBN) as a thalidomide-binding protein. CRBN forms an E3 ubiquitin ligase complex with damaged DNA binding protein 1 (DDB1) and Cul4A that is important for limb outgrowth and expression of the fibroblast growth factor Fgf8 in zebrafish and chicks. Thalidomide initiates its teratogenic effects by binding to CRBN and inhibiting the associated ubiquitin ligase activity. This study reveals a basis for thalidomide teratogenicity and may contribute to the development of new thalidomide derivatives without teratogenic activity. (...)

Britiske thalidomid-ofre får endelig unnskyldning
vg.no 14.1.2010
Et halvt århundre etter thalidomid-tragedien ber britiske myndigheter endelig ofrene for skandalen rundt legemiddelet om unnskyldning. Samtidig øker regjeringen i London erstatningen til de rammede.

Thalidomid var et medikament mot morgenkvalme hos gravide. Bruken av thalidomid forårsaket imidlertid svært alvorlige fysiske misdannelser på fosteret, og på verdensbasis kom rundt 10.000 barn til verden med slike misdannelser.

I Storbritannia lever det i dag fortsatt 466 personer som ble født med misdannelsene i årene fra 1958 til 1961. (...)

Thalidomide Celgene – graviditetsforebyggende program
legemiddelverket.no 18.11.2009
På grunn av thalidomids fosterskadelige effekt og risikoen for andre bivirkninger er det utarbeidet viktig sikkerhetsinformasjon i form av et opplæringsmateriell. Dette inkluderer et graviditetsforebyggende program, fordi selv én enkelt dose med thalidomid kan føre til alvorlige misdannelser eller død hos et foster.

Statens legemiddelverk har blitt oppmerksom på at thalidomidprodukter som ikke er godkjent i Norge likevel er blitt forskrevet på spesielt godkjenningsfritak, også etter at Thalidomide Celgene fikk markedsføringstillatelse. Thalidomid er også forskrevet til pasienter under 65 år til andre bruksområder enn myelomatose. Dette er bekymringsfullt, ettersom det graviditetsforebyggende programmet ikke nødvendigvis er implementert for produkter som ikke har markedsføringstillatelse i Norge. (...)

No Benefit, Some Harm in SCLC with Thalidomide
medpagetoday.com 17.7.2009
HOUSTON, July 17 -- Thalidomide failed to improve survival in small cell lung cancer (SCLC) when added to chemotherapy and significantly increased the risk of venous thromboembolism (VTE), British investigators reported.

Median overall survival was 10.5 months with placebo and 10.1 months with thalidomide according to Siow Ming Lee, MD, PhD, of University College Hospital in London, and colleagues.

Progression-free survival also was similar between groups, they reported in the July 16 issue of the Journal of the National Cancer Institute. (...)

(Anm: Anti-angiogenic therapy using thalidomide combined with chemotherapy in small cell lung cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Natl Cancer Inst 2009;101:1049-57.)

Möjlig förklaring till talidomideffekt
lakemedelsvarlden.se 13.5.2009
Forskare i Skottland har närmat sig en förklaring till varför läkemedlet Neurosedyn påverkar fostrets utveckling och leder till missbildningar. Skälet de pekar ut är att preparatet hämmar nybildningen av blodkärl.

MISSBILDNINGAR Det var på 50-talet som läkemedlet Neurosedyn (talidomid) skrevs ut som lugnande medel och mot illamående till gravida. När det visade sig att mammor som tagit medlet födde barn med missbildningar förbjöds det i de flesta länder. Många av barnen som föddes utvecklade inte armar och ben som de skulle och medlet ledde även till skador på ögon, öron och inre organ. (...)

Neil Vargesson, en av forskarna bakom studien, säger till BBC att det kan bli möjligt att ta fram en variant av talidomid som inte har den här effekten. Han får kritik från representanter från den brittiska organisationen Thalidomide Trust som menar att studien inte tar hänsyn till andra problem, förutom hämmad tillväxt av lemmar, som orsakades av läkemedlet. (...)

Bruker beryktet medisin på ny
aftenposten.no 1.9.2008
For 50 år siden ga thalidomid svært alvorlige fosterskader. Nå gis medisinen igjen - til kreftpasienter. (...)

- Thalidomidsaken var medvirkende til at legemiddelovervåking ble innført. Årsaken til at thalidomid nå er aktuell som legemiddel igjen, er preparatets dokumenterte virkning på den alvorlige blodkreftsykdommen myelomatose. Det er en kreftform der umodne ondartede myelom-celler formerer seg ukontrollert i benmargen og fortrenger dannelsen av normale blodceller, forklarer Even Sundal, spesialist i indremedisin og seniorrådgiver i legemiddelverket. (...)

- I hovedstudien som ligger til grunn for godkjennelsen, førte denne kombinasjonsbehandlingen til en økning i gjennomsnittlig overlevelse fra 32 til 54 måneder, sier Sundal. (...)

Euro thalidomide approval "must be strictly policed"
pharmatimes.com 21.4.2008
Celgene’s Thalidomide Pharmion (thalidomide) has been granted full marketing authorisation by the European Medicines Agency (EMEA) for use in combination with melphalan and prednisone as a treatment for patients with newly-diagnosed multiple myeloma.

The approval was welcomed as “an important and positive milestone” by Celgene, which points out that multiple myeloma is the second most commonly-diagnosed blood cancer. More than 85,000 people in Europe are currently undergoing treatment for the condition, and 25,000 are forecast to die from it this year, it says. (...)

Thalidomide victims seek compensation, 50 years on (Thalidomideofre søker erstatning, 50 år etter)
reuters.com 3.4.2008
LONDON (Reuters) - Half a century after the launch of the notorious morning sickness pill thalidomide, its surviving victims are demanding 4 billion euros ($6.3 billion) in compensation from the German government and the drug's maker.

A newly formed group, the International Contergan Thalidomide Alliance (ICTA), kicked off a campaign for a global settlement in London on Thursday with a planned demonstration outside the German embassy.

Thalidomide, sold under brands names including Contergan and Distaval, was first made by privately owned German group Grunenthal and marketed internationally to pregnant women.

It proved a disaster. Around 10,000 babies were born with defects caused by the drug, ranging from malformed limbs to no arms or legs.
An estimated 3,500 victims are still alive today and are finding life increasingly difficult as they get older. ICTA campaign leader Nick Dobrik said compensation plans agreed in the 1970s were no longer enough to pay the bills. (...)

Vil ha bannlyst legemiddel tilbake på markedet
vg.no 28.1.2008
(VG Nett) Europeiske legemiddelmyndigheter (Emea) går inn for å gjeninnføre et legemiddel som ble forbudt for nesten 50 år siden. (...)

Middelet thalidomide ble forbudt fordi det skapte store skader hos fostre, og ifølge Financial Times er det fremdeles flere erstatningssaker rundt om i Europa som er knyttet til middelet.

I en pressemelding kunngjør derimot Emea at de anbefaler at middelet igjen tas i bruk med et nytt bruksområde. Stoffet har nemlig vist seg å kunne brukes i kampen mot kreft. (...)

Thalidomide—the drama continues
BMJ 2007;335:1125 (1 December)
Medicine and the Media
A controversial drama retelling the thalidomide tragedy has been broadcast in Germany, but not before a behind the scenes battle with the drug's manufacturer. Annette Tuffs reports

When a drug causes adverse effects, do the people affected need the help of media pressure to support their claims to compensation? This is certainly true in the case of thalidomide, Germany's worst ever pharmaceutical tragedy, which started in 1957. Its 2700 survivors in Germany were almost forgotten until a two part television drama named after the drug's German trade name, Contergan, was broadcast during prime time on 7 and 8 November, highlighting their fate and reaching millions of people. Several accompanying documentaries, interviews, and talk shows have provided additional information.

More than 50 years later, Sebastian Wirtz, chief executive officer of the pharmaceutical firm Grünenthal (the German manufacturer of thalidomide) and grandson of its founder, was the first member of his family prepared to meet people affected by thalidomide, which caused severe malformations in more than 12 000 newborns worldwide. Wirtz admitted a "moral responsibility, but no moral fault of Grünenthal" in one of his rare newspaper interviews in the Aachener Zeitung and said that he would not be blackmailed into providing further compensation. (...)

Thalidomide helps elderly cancer patients: study
reuters.com 4.10.2007
Thalidomide improves myeloma survival in elderly

In a follow-up nearly six years later, the researchers found those who received thalidomide lived on average nearly 52 months, versus 33 months for those on standard therapy. (...)

Ag-Mart ties drug to birth defects
Grower suspects thalidomide use
newsobserver.com 14.4.2006
Tomato grower Ag-Mart has said for months that pesticides are not to blame for severe birth defects in children born to three of its field hands.

Now, a company spokesman says he has another theory: thalidomide.

The over-the-counter sedative became notorious in the 1960s when it was found to have caused deformities -- including missing arms, legs and ears -- in hundreds of babies in Europe.

One of the Ag-Mart workers had a child with no arms or legs. Another had a child without visible sexual organs, who was also missing a nose and an ear. A third had a child with a jaw deformity. All were born between December 2004 and February 2005.

"The birth defects suffered by these three kids read off like a checklist of thalidomide," said company spokesman Leo Bottary, who works for a private public relations firm. Bottary said he has no proof that the women took thalidomide. (...)

Lawyer Andrew Yaffa, who represents the three women, said all three women deny taking any type of drugs during pregnancy.

"These people don't even know what thalidomide is," Yaffa said. Ag-Mart's "own records show that they were exposed to these pesticides. And we're going to go with the theory that they took thalidomide?" (...)

Uses and effects
Thalidomide is still used in the United States but only as part of strictly controlled studies on the treatment of cancer and AIDS. It is more widely available in Mexico and South America, where it is used to treat leprosy.
Trent Stephens, an anatomy and embryology professor at Idaho State University, has written a book on the history of thalidomide.

He said the most common deformity caused by the drug is a missing bone in the forearm, along with a missing thumb. The drug causes defects only when a mother takes it about the one-month mark in her pregnancy.

Stephens said that thalidomide babies were occasionally born missing arms and legs, but that was a rare deformity.

He said he has seen cases of babies missing ears, but never noses. He said he also doesn't know of any thalidomide babies with deformed jaws.

Stephens said that, in countries where the drug is used, it is still causing birth defects. (...)

Thalidomide!! A Musical
BMJ 2006;332:369 (11 February)

Thalidomide deal secures payments
bbc.co.uk 8.12.2005
People affected by the drug Thalidomide have agreed a new financial settlement for increased payments in the future.

Diageo, which marketed the drug, and thalidomide campaigners have come to this "full and final" agreement.

Lord Blyth, chairman of Diageo, has also issued an apology for what he called the thalidomide "tragedy".

The agreement will see the total sum available for people affected by Thalidomide rise to around £6.5m a year until 2037. (...)

Compensation offer on Thalidomide
BBC 7.7.2005
Thalidomide was marketed as an insomnia treatment
People affected by Thalidomide have been told how much extra compensation payment they can expect.

Thalidomide was withdrawn in 1961 after around 10,000 babies had been born with disabilities, such as the characteristic stunted arms or legs.

Some babies were born with no limbs at all.

The Thalidomide Trust, which distributes monies to the 455 people in Britain affected by Thalidomide, said many of those affected were now having to make expensive lifestyle changes, such as adaptations to their home, particularly as most are facing renewed challenges due to ageing and retirement.

Diageo currently makes an annual payment of £2.8 million to the Trust, although in fiscal 2005 an additional contribution of £4.4 million was made.

Thalidomide was withdrawn in 1961 after around 10,000 babies had been born with disabilities, such as the characteristic stunted arms or legs.

Some babies were born with no limbs at all.

The Thalidomide Trust, which distributes monies to the 455 people in Britain affected by Thalidomide, said many of those affected were now having to make expensive lifestyle changes, such as adaptations to their home, particularly as most are facing renewed challenges due to ageing and retirement.

Diageo currently makes an annual payment of £2.8 million to the Trust, although in fiscal 2005 an additional contribution of £4.4 million was made. (...)

Morton Mintz on the collapse of Congressional oversight
By Morton Mintz
niemanwatchdog.org 2.5.2005 A personal account by the longtime investigative reporter and adviser to this Web site on his experience with Congressional oversight, how it should work, and how Congress and the press are falling terribly short. (The remarks were prepared by Mintz for a recent gathering of Washington, DC, area Nieman fellows.)

The thalidomide story changed my life--changed it profoundly. It's the primary reason why I received a Nieman Fellowship. It's why I became a first-time author with a blurb from John Kenneth Galbraith on the dust jacket of the book I wrote while at Harvard. It's why I won my first journalism prizes. It's why I came to devote much of the last 40+ years to reporting on corporate crime and grave misconduct, particularly in the drug, tobacco, and automobile industries. (...)

Thalidomid 40 år senare. Succén som slog fel
Läkemedelsvärlden 2002;106(5):44-5
(...) Kvinnor över hela världen litade på att talidomid var ett pålitligt läkemedel. Men det skulle visa sig att en halv tablett räckte för att orsaka en fosterskada, om den togs mellan 20:e och 36:e dagen efter befruktningen. Det var så tidigt att många kvinnor inte ens visste om att de var gravida.” (...)

När barnögonläkaren Kerstin Strömland läste medicin i början av 1960-talet gjorde gruppen en studieresa till Tyskland under kursen i barnmedicin. Studenterna fick vid ett tillfälle vara med när svårt missbildade barn utan varken armar och ben visades upp. Strax därefter var talidomidskandalen ett faktum.

Senare i sitt yrkesliv, på Östra sjukhuset i Göteborg, har hon kommit att koncentrera sig på olika typer av fosterskador. I slutet av 1980-talet undersökte hon tillsammans med den amerikanska barnögonläkaren Marilyn Miller de flesta svenskar med neurosedynskador, sammanlagt 86 personer. Totalt skadades 150 svenskar, varav en tredjedel dog tidigt i barndomen.

Senare i sitt yrkesliv, på Östra sjukhuset i Göteborg, har hon kommit att koncentrera sig på olika typer av fosterskador. I slutet av 1980-talet undersökte hon tillsammans med den amerikanska barnögonläkaren Marilyn Miller de flesta svenskar med neurosedynskador, sammanlagt 86 personer.

Totalt skadades 150 svenskar, varav en tredjedel dog tidigt i barndomen. (...)

Det visade sig att en tredjedel av de undersökta hade både ansiktsförlamning och ögonmuskelförlamning. Andra vanliga skador var missbildningar av armar och öron och att tummar saknades. Dessutom fann de helt oväntat fyra personer med autism, vilket är många gånger fler än vad man kunnat vänta sig. (...)

–De neurosedynskadade har nu kommit upp i 40-årsåldern och många har fått till exempel förslitningsskador, vilket försvårar deras liv. Deras situation skulle behöva lyftas fram igen. Nya undersökningar borde göras för att belysa deras problem och se vilken hjälp de behöver, säger Kerstin Strömland. (...)

The tightening grip of big pharma (Big pharmas knugende grep)
Editorial
Lancet 2001;357:1141
Legemiddelfirmaenes streben etter å skjule, spinne, og formørke resultater som ikke passer deres kommersielle formål ble først til det fulle, dødbringende omfang, avslørt under thalidomidtragedien. Selv om statlige systemer for legemiddelregulering nå er på plass over hele verden, er big pharmas lumske taktikk lite endret. (...) (Efforts by drug companies to suppress, spin, and obfuscate findings that do not suit their commercial purposes were first revealed to their full, lethal extent during the thalidomide tragedy. Although government drug regulation schemes around the world are now in place, the insidious tactics of big pharma have changed little.)

Ingen vil nekte et farmasøytisk firma retten til å utnytte vitenskapelig forskning forretningsmessig. Men det spørsmålet er et helt annet enn "rett" til å blokkere publikasjon. (...) (Nobody would deny a pharmaceutical company its right to commercialise results of scientific research. But that issue is completely different from its ”right” to block publication.)

Frances Oldham Kelsey: FDA Medical Reviewer Leaves Her Mark on History
U.S. Food and Drug Administration
fda.gov (March-April 2001)
FDA Consumer magazine
It was early 1942 and war was raging in the jungles of the Pacific. In addition to fighting the Japanese, Allied troops found themselves under attack by malaria-carrying mosquitoes. And since enemy soldiers had already captured several plantations of cinchona trees, the source of the anti-malarial quinine, the search was on for an effective quinine substitute to combat the disease. A possible treatment--in the form of a dark, inky substance--arrived for testing in the pharmacology department at the University of Chicago. Pharmacologist Frances Oldham Kelsey, like many other university researchers throughout the country, had enlisted in the search for synthetic cures for malaria. (...)