Om markedsføringen av Sifrol (Mirapex) mot restless legs (RLS) (rastløse bein)

Man tycker att BI skulle hämmas i sin marknadsföring av kunskapen att dopaminagonister misstänks påverka hjärnans belöningssystem med hypersexualitet och spelmissbruk som följd. (dagensmedicin.se 4.5.2006)

Restless legs linked with heart problems (reuters.com 31.12.2007)

Mirapex (Pramipexole Dihydrochloride) Tablets (fda.gov) (fda.gov/medwatch/2006)

Spilleavhengighet (spilleavhengige/problemspillere) (mintankesmie.no)

- Abstinenssyndrom ved seponering af medicin til Parkinsons sygdom og restless legs-syndrom. (- Symptomerne kan være alvorlige.) (- I produktresuméerne for pramipexol står der allerede, at dosis skal nedtrappes langsomt ved behandlingsophør på grund af risiko for udvikling af malignt neuroleptikasyndrom.)

Abstinenssyndrom ved seponering af medicin til Parkinsons sygdom og restless legs-syndrom
Nyt Om Bivirkninger 2017(1) JANUAR 2017
Den europæiske bivirkningskomité, PRAC, besluttede i november 2016 at opdatere produktresuméerne for medicin, der indeholder pramipexol (Sifrol m.fl.) med information om, at patienter, der ophører behandling med pramipexol, har risiko for at udvikle dopaminagonist-abstinenssyndrom. Pramipexol er godkendt til behandling af Parkinsons sygdom og restless legs-syndrom.

Det skal du som læge være opmærksom på:

  • Abstinenssyndrom kan forekomme, når behandling med dopaminagonister (inklusivt pramipexol) nedtrappes eller seponeres. Symptomer på dopaminagonist-abstinenssyndrom inkluderer apati, angst, depression, træthed, svedtendens og smerter. Symptomerne kan være alvorlige. 
  • Pramipexol bør nedtrappes ved ophør af behandling hos patienter med Parkinsons sygdom.
  • Patienter skal informeres om dette inden nedtrapning af dopaminagonisten og monitoreres regelmæssigt derefter.
  • Det kan være nødvendigt at genoptage eller øge pramipexol-dosis midlertidigt, hvis symptomerne er vedvarende.

I produktresuméerne for pramipexol står der allerede, at dosis skal nedtrappes langsomt ved behandlingsophør på grund af risiko for udvikling af malignt neuroleptikasyndrom. Afhængigt af den oprindelige dosis varer denne nedtrapning dog kun få uger, hvilket ikke altid er nok til at forhindre dopaminagonist-abstinenssyndrom. 
Viden om dopaminagonist-abstinenssyndrom
Den videnskabelige evidens for dopaminagonist-abstinenssyndrom (på engelsk Dopamine Agonist Withdrawal Syndrome (DAWS)) tyder på en generel klasseeffekt for dopaminagonister [1,2,3]. Bivirkningen er dog indtil videre kun vedtaget for pramipexol.

Symptomerne på dopaminagonist-abstinenssyndrom ses, når patienter trappes ud af behandling med dopaminagonister. Udtrapning kan være nødvendig, fx hvis patienten oplever uacceptable bivirkninger, hvis patienten ikke har klinisk relevant effekt af behandlingen, eller hvis der ved Parkinsons sygdom opstartes en ny type behandling af de motoriske symptomer. Syndromet er også set ved behandling af restless legs-syndrom.

Ét af symptomerne på dopaminagonist-abstinenssyndrom er depression, som er almindeligt forekommende ved Parkinsons sygdom. Antidepressiv medicin virker dog ikke på depression udløst af dopaminagonist-abstinenssyndrom, og heller ikke levodopa kan afhjælpe problemet, selv om mekanismen er manglende dopaminerg stimulation. I nogle tilfælde forsvinder dopaminagonist-abstinenssyndrom af sig selv i løbet af uger eller måneder, men ifølge litteraturen kan symptomerne vare ved i mere end et år hos en betydelig del af patienterne. 

I nogle tilfælde med alvorlige vedvarende symptomer kan det være nødvendigt at genoptage behandling med en dopaminagonist, eventuelt med en lavere dosis.

Referencer [1] Dopamine agonist withdrawal syndrome in Parkinson disease. Rabinak CA1, Nirenberg MJ. Arch Neurol. 2010 Jan; 67(1):58-63. doi: 10.1001/archneurol.2009.294.  

[2] Dopamine agonist withdrawal syndrome (DAWS) symptoms in Parkinson's disease patients treated with levodopa-carbidopa intestinal gel infusion. Solla P, Fasano A, Cannas A, Mulas CS, Marrosu MG, Lang AE, Marrosu F. Parkinsonism Relat Disord 2015. 21(8):968-971. 

[3] Clinical features of dopamine agonist withdrawal syndrome in a movement disorders clinic. Pondal M, Marras C, Miyasaki J, Moro E, Armstrong MJ, Strafella AP, Shah BB, Fox S, Prashanth LK, Phielipp N, Lang AE. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Feb;84(2):130-5. (…)

(Anm: Neuroleptic malignant syndrome and delirious mania as malignant catatonia in autism: prompt relief with electroconvulsive therapy.Acta Psychiatr Scand. 2015 Oct;132(4):319-320. Epub 2015 May 28.).)

(Anm: - Utviklingen av et potensielt livstruende serotonergt syndrom eller nevroleptisk malignt syndrom (NMS)-lignende reaksjoner er rapportert for SNRI-er og SSRI-er alene, inkludert Celexa-behandling, men spesielt ved samtidig bruk av serotonerge legemidler (inklusive triptaner) og legemidler som svekker metabolisme av serotonin (inklusive MAO-hemmere), eller med antipsykotika eller andre dopaminantagonister (fda.gov 6.3.2009).)

(Anm: Vedvarende sponeringslidelser (bivirkninger) indusert av paroxetine (Seroxat; paroksetin), en selektiv serotonin reopptakshemmer (SSRI), og behandlet med spesifikk kognitiv atferdsterapi (Persistent Postwithdrawal Disorders Induced by Paroxetine, a Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, and Treated with Specific Cognitive Behavioral Therapy.) De første månedene av paroksetinavbrudd, inkludert nedtrapping og 1 måned med fullstendig seponering, var kjennetegnet av vedvarende post-abstinensforstyrrelser som består av kontinuerlig agitasjon, depersonalisering, generalisert angst, fysisk svakhet, humørsvingninger og søvnproblemer. (The first months of paroxetine withdrawal, including tapering and 1 month of complete discontinuation, were characterized by persistent postwithdrawal disorders consisting of continuous agitation, depersonalization, generalized anxiety, physical weakness, mood swings and sleep difficulties.) Psychother Psychosom 2014;83:247-248).)

(Anm: seponering; det å stansa ei behandling, slutta med eit legemiddel, vanleg forkorting: sep. EN cessation of medication; withdrawal. ET [lat. seponere setja til side] Kilde: Norsk medisinsk ordbok.)

(Anm: Legemiddelinduserte mitokondrielle skader og sykdom. (Medication-induced mitochondrial damage and disease.) (mintankesmie.no).)

(Anm: Laktat er et biprodukt av den kjemiske prosess som er kjent som glykolyse - å bryte ned av sukker eller glukose, til mindre molekyler med det formål å frembringe energi. Under intens fysisk aktivitet, akkumuleres laktat i vevet og blod, som noen ganger kan føre til dårligere fysisk ytelse og muskelstivhet. (Lactate is a byproduct of the chemical process known as glycolysis- the breaking down of sugar, or glucose, into smaller molecules with the purpose of producing energy. During intense physical activity, lactate accumulates in the tissue and blood, which can sometimes lead to poorer physical performance and muscle stiffness.) (medicalnewstoday.com 19.3.2017).)

(Anm: Er Mitokondrier nøkkelen til å finne en løsning på Parkinsons sykdom? Are Mitochondria the Key to Cracking Parkinson’s Disease? European Medical Journal 2017 (Februar 20, 2017).)

(Anm: Pasienter behandlet med antipsykotika (nevroleptika) har signifikant senket platelet complex I aktivitet i mitokondrier i likhet med det som er observert ved idiopatisk Parkinsons sykdom. (...) Antipsykotika (nevroleptika) hemmer kompleks I i elektrontransportkjeden. (Neuroleptic medications inhibit complex I of the electron transport chain. (...) Neuroleptic treated patients have significant depression of platelet complex I activity similar to that seen in idiopathic Parkinson’s disease. Complex I inhibition may be associated with the extrapyramidal side effects of these drugs.) Ann Neurol. 1993;33:512-7).)

(Anm: Pancreatic mitochondrial complex I exhibits aberrant hyperactivity in diabetes. (…) Highlights • Pancreatic mitochondrial complex I shows hyperactivity in diabetes. • Complex I hyperactivity is associated with increased NADH/NAD+ redox imbalance. • Complex I hyperactivity is associated with increased oxidative stress and cell death. • Complex I hyperactivity is linked with compromised cellular anti-oxidative stress capacity such as decreased sirt3 and NQO1 expressions. Biochem Biophys Rep. 2017 Sep;11:119-129.)

(Anm: Effekter av MPTP på serotonerge nevronale systemer og mitokondrie Complex I aktiviteten i den levende hjernen: En PET-studie på bevisste rhesusaper. (Effects of MPTP on Serotonergic Neuronal Systems and Mitochondrial Complex I Activity in the Living Brain: A PET Study on Conscious Rhesus Monkeys. (Effects of MPTP on Serotonergic Neuronal Systems and Mitochondrial Complex I Activity in the Living Brain: A PET Study on Conscious Rhesus Monkeys.) J Nucl Med. 2017 Mar 9. pii: jnumed.116.189159.)

Diverse artikler

Restless legs linked with heart problems
reuters.com 31.12.2007
CHICAGO (Reuters) - People with restless legs syndrome or RLS are twice as likely to have a stroke or heart disease and those with the most severe symptoms are at greatest risk, U.S. researchers said on Monday. (...)

Recent controversy over the use of serotonin reuptake inhibitors in children and adolescents has focused attention on the role of the pharmaceutical industry in the treatment of young people. Failure of pharmaceutical companies to fully disclose negative outcome trials has led to new guidelines for publication of all trial results. (...)

Risk Factors for the Development of Pedal Edema in Patients Using Pramipexole
Arch Neurol. 2007;64:(doi:10.1001/archneur.64.6.noc60158).
(...) Conclusions Pedal edema is a relatively common outcome in patients with PD receiving pramipexole. History of coronary artery disease increases the risk for developing edema. (...)

How Restless Is Your Leg?
cbsnews.com 12.2.2007
(...) Schwitzer points to an article called “Giving Legs to Restless Legs: A Case Study of How the Media Helps Make People Sick.” The story discusses "disease mongering," described as "the effort by pharmaceutical companies (or others with similar financial interests) to enlarge the market for a treatment by convincing people that they are sick and need medical intervention."

Concludes the article: "The news coverage of restless legs syndrome is disturbing. It exaggerated the prevalence of disease and the need for treatment, and failed to consider the problems of overdiagnosis. In essence, the media seemed to have been co-opted into the disease-mongering process." In 2002, the "Early Show" ran a segment offering tips for those who might have the condition. (...)

«CNN's "House Call" Makes Some Bad Calls
RESTLESS VIEWERS OVER NBC RESTLESS LEG "STORY"

Gary Schwitzer, University of Minnesota School of Journalism & Mass BLOG.LIB.UMN.EDU 5.2.2007
NBC News anchor Brian Williams delivered an awkward and unusual story lead-in last Wednesday, one which has touched off a firestorm of criticism of him even on his own blog. (...)

Medicinalindustrien gør raske til patienter
politiken.dk 15.5.2006
I anerkendt tidsskrift beskyldes medicinalindustrien for at overdrive små helbredsproblemer og gøre alt for mange raske mennesker syge. (...)

'Sygdomsmageri'
Fænomenet kaldes disease mongering. Et begreb, der ikke findes på dansk, men som måske bedst kan oversættes med sygdomsmageri.

»Filosofien bag denne taktik synes at være, at det er mere fremgangsrigt at opfinde en ny sygdom end at udvikle en ny behandling«, siger overlæge, dr.med. Peter Gøtzsche, der er leder af det uafhængige institut Det Nordiske Cochrane Center. (...)

Sagen om de urolige ben
Blandt de diagnoser, medicinalindustrien ifølge de internationale forskere blæser op til at være langt værre, end de i realiteten er, ser man restless legs syndrome, RLS, urolige ben. Et fænomen, der angiveligt plager flere hundrede tusinde danskere.

Lægemiddelstyrelsen oplyser, at flere allerede godkendte midler mod Parkinsons sygdom enten er godkendt eller også er ved at blive godkendt til også at behandle urolige ben, og at forbruget af midlerne i den nye behandling er stigende.

»Det er vigtigt at understrege, at RLS er en neurologisk sygdom, der kan være stærkt generende. Men det er også vores opfattelse, at RLS trods alt heller ikke er nogen hyppig sygdom«, siger overlæge Steffen Thirstrup, Lægemiddelstyrelsen.

Industrien benægter
»Det handler om at gøre lige netop den opfindelse, som kan patenteres, og som firmaet kan leve på i en årrække. Og det gøres ved at finde et område, man kan udvikle til at blive behandlingskrævende«, siger sundhedspolitisk medarbejder i Forbrugerrådet Margrethe Nielsen.

Lægemiddelindustriforeningen (Lif) afviser, at industrien af salgshensyn skulle fifle med nye diagnoser. (...)

Myndighederne godkender nyt lægemiddel mod folkesygdom
berlingske.dk 13.5.2006
Over 150.000 danskere skønnes at være svært plaget af uro i benene. Hidtil har der ikke været noget tilbud om behandling, men nu er lægemiddel blevet godkendt.

Der er nu håb på vej for de mange, som lider af Restless Legs Syndrome (RLS) eller "uro i benene", den danske betegnelse for sygdommen.

Myndighederne har netop godkendt lægemidlet Sifrol til behandling af sygdommen, og ifølge overlæge Jens Gyring fra Hammel Neurocenter vil det især blive hilst velkommen af de mere end 150.000 danskere, der har så mange gener, at det kræver behandling.
- I dag bliver RLS ofte forvekslet med natlige lægkramper, som kan behandles med stoffet kinin, og derfor bliver patienterne oftest tilbudt kinin mod uro i benene. Problemet er bare, at her hjælper kinin overhovedet ikke, siger Jens Gyring.

Han forsker i sygdommen og er medlem af en nordisk forskergruppe på området. Herhjemme skønner eksperter, at i alt op mod 400.000 i et eller andet omfang plages af uro i benene. (...)

(Anm: Ökad dödlighet vid kininbehandling. Långtidsbehandling med kinin hade samband med ökad dödlighet, särskilt för yngre, visar studie. Studien publiceras i ett research letter i den vetenskapliga tidskriften JAMA. Kinin, framför allt känt som behandling för malaria, har även i decennier använts som behandling vid idiopatiska muskelkramper, det vill säga kramper utan känd orsak. År 2006 varnade den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA för off label-användandet av kinin, och angav som bakgrund över 600 biverkningshändelser med allvarligt resultat, varav 95 dödsfall. Kinin finns också i drycker som tonic. (lakemedelsvarlden.se 9.5.2017).)

"Kampanj för myrmedel skämmer ut industrin"
Bengt Järhult
dagensmedicin.se 4.5.2006
DEBATT. Boehringer Ingelheim har inte lärt sig något av en mängd läkemedelsskandaler. Företaget skämmer med sin myrkrypnings-lansering ut läkemedelsindustrin, skriver distriktsläkare Bengt Järhult om marknadsföringen av Sifrol.

Klinikers kunskapsutveckling - vad är det som styr den? I bästa fall är det den del av den medicinska forskningens resultat som kan omsättas till praktisk nytta för patienterna. Försiktighetsprincipen är central, att inte införa terapier som kan skada.

I sämsta fall är det kommersiell marknadsföring som skapar långsiktiga medicinska problem. Boeh-ringer Ingelheims (BI) omfattande lansering av pramipexol (Sifrol) in-nan Läkemedelsverket och Läkemedelsförmånsnämnden (LFN) godkänt indikationen restless legs (RLS) är ett sådant exempel - jätte-annonserna med myrburkar i Dagens Medicin och alla andra medicinska tidskrifter. Prelanseringen är de facto ett lagbrott.

Pramipexol har i sex sju år varit ett smalt parkinsonmedel. Nu ska, om BI får sin vilja igenom, preparatet bredast möjligt ut i sjukvården. Det understöds av upptrissade föreställningar, som redan före godkännandet resulterat i patientkrav.

Marknadsföringen sker inte bara för en avgränsad RLS-diagnos utifrån kriterier och poängskalor, utan expansivt mot hundratusentals människor med denna så kallade folksjukdom. Annonsernas "myrkrypningar" är inte samma sak som RLS. Således vilseledande reklam!

I den dokumentation som BI skickat mig är flertalet studier sexveckors-studier med små material. Den längsta, ännu opublicerad, gäller 230 personer som fått pramipexol i 46 veckor. Men RLS är ofta en livslång åkomma. Det krävs mycket större patientmaterial och längre uppföljning för att fånga upp ovanligare, svårare biverkningar. Och långtidseffekter när det gäller hjärt-kärlsjuklighet, dödlighet samt cancerframkallande effekter vet man inget om. BI trummar in att 5-15 procent av befolkningen har RLS.

BI har inte lärt sig något av en mängd läkemedelsskandaler, bland dem Lipobay, Vioxx och Reminyl. Reminyl skulle just prövas på en bredare indikation, mild kognitiv störning. Det krävde 1 000 patienter i två år innan det uppdagades att de behandlade hade en högre dödlighet än i placebogruppen. BI skämmer med sin myrkrypningslansering ut läkemedelsindustrin, som signalerat att den försöker lära sig något av Vioxx-katastrofen.

Man tycker att BI skulle hämmas i sin marknadsföring av kunskapen att dopaminagonister misstänks påverka hjärnans belöningssystem med hypersexualitet och spelmissbruk som följd. Det vore inget vidare om BI om fem år får ett antal fall med läkemedelsorsakad våldtäkt som förs till domstol för skadestånd. Även läkare har anledning att betänka sin roll som ansvariga förskrivare om de vill slippa stå inför skranket när deras patienter som spelmissbrukare blivit ruinerade.

Om BI:s kampanj mot myrorna lyckas, vilka blir kostnaderna? Räknat på 10 procents förekomst, Sifrol 0,35 mg x 1 - och utifrån uppgiften BI givit mig, att man räknar med att LFN låter BI behålla den prissättning man har för Sifrol som parkinsonmedel - blir kostnaderna om alla med måttlig till svår RLS behandlas 1-1,5 miljarder kronor årligen. Även vid lägre dos och omprövning efter tre månader blir kostnaderna mycket stora.

Landstingen är som vanligt ointresserade av vad som driver läkarnas kunskapsutveckling, själva vill de inte ta ett aktivt ansvar för fortbildningen. Endast Halland har tillskjutit pengar efter de så kallade etikuppgörelserna mellan industrin, Läkarförbundet och Landstingsförbundet. Landstingsledningarna fattar inte att en utbildning överlämnad till bolagen bestämmer kostnadsutvecklingen för sjukvården och ger den ett innehåll som inte alls säkert är ändamålsenlig. Det leder till att ytterligare nedskärningar i sjukvården måste ske. Läkemedlen är ju på flertalet håll en integrerad del i budgeten. Jag är inte emot att dopamin-agonister efter godkännandet försiktigt börjar användas till patienter med svår RLS. Diskussionen borde börja med hur en sådan ansvarsfull förskrivning kunde ske, inte med myrkrypningsannonser.

Professor Lars Werkö redovisade i Läkartidningen nr 35/2005 hur läkemedelsindustrin formar nya diagnoser, behandlingsimperativ utifrån skapade behov och föreställningar om sjukdom. Inte nog med det! Läkarkåren har släppt den professionella kontrollen av kunskapsutvecklingen för existerande sjukdomar och lagt den i händerna på kommersiella aktörer. (...)

Giving Legs to Restless Legs: A Case Study of How the Media Helps Make People Sick
PLoS Med 2011;3(4): e170 (April 11)

“[Restless legs syndrome] is quite a serious sleep disorder that affects a lot of people….Their sleep is disturbed and, unless they are really awake, they will not be aware of it” [1].

Life can be hard. Sometimes you feel sad or distracted or anxious. Or maybe you feel a compelling urge to move your legs. But does that mean you are sick? Does it mean you need medication?

Maybe, maybe not. For some people, symptoms are severe enough to be disabling. But for many others with milder problems, these “symptoms” are just the transient experiences of everyday life. Helping sick people get treatment is a good thing. Convincing healthy people that they are sick is not. Sick people stand to benefit from treatment, but healthy people may only get hurt: they get labeled “sick,” may become anxious about their condition, and, if they are treated, may experience side effects that overwhelm any potential benefit.

“Disease mongering” is the effort by pharmaceutical companies (or others with similar financial interests) to enlarge the market for a treatment by convincing people that they are sick and need medical intervention [2]. Typically, the disease is vague, with nonspecific symptoms spanning a broad spectrum of severity—from everyday experiences many people would not even call “symptoms,” to profound suffering. The market for treatment gets enlarged in two ways: by narrowing the definition of health so normal experiences get labeled as pathologic, and by expanding the definition of disease to include earlier, milder, and presymptomatic forms (e.g., regarding a risk factor such as high cholesterol as a disease in itself).

Discussions about disease mongering usually focus on the role of pharmaceutical companies—how they promote disease and their products through “disease awareness” campaigns and direct-to-consumer drug advertising, and by funding disease advocacy groups. But diseases also get promoted in another way: through the news media. News reports are a major source of health information for people [3]. Unless journalists approach stories about new diseases skeptically and look out for disease mongering by the pharmaceutical industry, pharmaceutical consultants, and advocacy groups, journalists, too, may end up selling sickness. (...)

Websidene er designet og tilrettelagt av Hein Tore Tønnesen © 2009