Cases of Fen-Phen and SSRI-Related Lung Disorder Rise

Washington, DC: In the fall of 1997, American Home Products Corporation, which became Wyeth in 2002, withdrew the drugs Pondimin (fenfluramine), and Redux (dexfenfluramine), which were prescribed together with phentermine for weight loss, in a combination called "fen-phen," for short. (lawyersandsettlements.com 16.4.2007)

Drugs and Valvular Heart Disease (NEJM 2006;356:6-9 (January 4))

Cases of Fen-Phen and SSRI-Related Lung Disorder Rise
By Evelyn Pringle
lawyersandsettlements.com 16.4.2007
Washington, DC: In the fall of 1997, American Home Products Corporation, which became Wyeth in 2002, withdrew the drugs Pondimin (fenfluramine), and Redux (dexfenfluramine), which were prescribed together with phentermine for weight loss, in a combination called "fen-phen," for short.

Fen-phen causes the life-threatening lung disorder known as primary pulmonary hypertension, or PPH. According to the Pulmonary Hypertension Association, PPH is a rare blood vessel disorder of the lung in which the pressure in the pulmonary artery rises above normal levels and can become life threatening.

As the blood is pumped through the arteries in the lungs, it receives oxygen; this oxygenated blood returns to the heart where it is then transported to the rest of the body through the aorta and other arteries. Changes to the pulmonary artery can cause the vessel to tighten, limiting the passage of blood, and increasing the pressure in the artery, according the Lung Disorder web site. (...)

According to the Lung Disorder educational information web site, PPH is difficult to study because it is so rare. Of the estimated 300 cases diagnosed each year in the US, the majority occur in women between the ages of 21 and 40. (...)

SSRIs sold in the US include Prozac, Zoloft, Paxil, Celexa, Lexapro, and the various generic versions of the drugs.

Babies with PPHN, the FDA says, have abnormal blood flow through the heart and lungs, do not get enough oxygen to their bodies and can become very sick and die. (...)

The FDA warning was based on a study in the February 9, 2006, New England Journal of Medicine, led by Dr Christina Chambers, at the University of California in San Diego, which found a 6-fold increased risk of PPH in infants exposed to SSRIs after the 20th week of pregnancy. (...)

(Anm: Does SSRI Use During Pregnancy Increase the Risk for PPHN? Yes, though perhaps more modestly than previously suggested. (…) Comment This is the most comprehensive analysis to date of the relationship between SSRI use and PPHN in the U.S. Although questions remain about whether SSRI use is associated with milder versus severe PPHN, this is the first study to rigorously control for maternal depression and provides important data indicating that the overall risk for PPHN following maternal SSRI use might be more modest than previously described. NEJM 2015 (July 13, 2015).)

(Anm: Serotonergic Modulation as Effective Treatment for Dravet Syndrome in a Zebrafish Mutant Model. (…) Conversely, activation of 5-HT2B receptors is associated with cardiac valve hypertrophy, and this drug-induced valvulopathy resulted in the withdrawal of fenfluramine from the market. (8) ACS Chem. Neurosci. 2016 (January 29, 2016).)

Fraud Inquiry Looks at Lawyers in Diet-Drug Case
nytimes.com 24.3.2007
LEXINGTON, Ky., March 22 — W. L. Carter knew there was something fishy going on when he went to his lawyers’ office a few years ago to pick up his settlement check for the heart damage he had sustained from taking the diet drug combination fen-phen. (...)

Drugs and Valvular Heart Disease
NEJM 2006;356:6-9 (January 4)
Since this article has no abstract, we have provided an extract of the first 100 words of the full text and any section headings.

In 1997, Connolly et al. reported that both racemic fenfluramine (Pondimin) and dexfenfluramine (Redux) were associated with valvular heart disease.1 The valvular abnormalities seen in patients treated with these agents were distinctive. On echocardiography, leaflet thickening as well as chordal thickening and retraction were observed. Surgically removed valves were noted to have a glistening white surface, with histologic evidence of a plaque-like process extending along the leaflet surfaces and encasing the chordae tendineae. These findings were similar to those in patients with heart-valve damage induced by serotonin-secreting carcinoid tumors.1

This association of racemic fenfluramine and dexfenfluramine with valvular . . . [Full Text of this Article]

Making medicines safer--the need for an independent drug safety board (Å gjøre legemidler sikrere -- behovet for en uavhengig kommisjon for legemiddelsikkerhet)
The New England Journal of Medicine 1998;339:1851-1854
Dexfenfluramine (Redux) ble trukket fra markedet i USA i 1997 etter spekulasjoner om at millioner som brukte det kunne ha blitt skadet.1,2,3 Senere ble mibefradil (Posicor) trukket etter antydninger om alvorlige interaksjoner med andre legemidler.4 Uheldige reaksjoner på legemidler er en viktig årsak til sykelighet og dødelighet; det er nylig beregnet at omtrent 100 000 amerikanere dør hvert år som et resultat av slike uheldige reaksjoner,5 som gjør dem til en av de mest vanlige dødsårsaker. Det eksisterer uavhengige byråer som etterforsker flyulykker, togulykker, og stråling og som iverksetter forebyggende tiltak. Imidlertid eksisterer det ingen selvstendig instans som er ansvarlig for å kontrollere og etterforske uheldige legemiddelhendelser på grunn legemidler (og medisinske innretninger) og som kommer med innstillinger for å forebygge dem. (...) (Dexfenfluramine (Redux) was withdrawn from the market in the United States in 1997 amid speculation that millions who used it could have been harmed.1,2,3 More recently, mibefradil (Posicor) was withdrawn because of suggestions that it may have serious interactions with other drugs.4 Adverse reactions to drugs are an important cause of morbidity and mortality; it has been estimated recently that approximately 100,000 Americans die every year as a result of such adverse reactions,5 making them one of the most common causes of death. Independent agencies exist to investigate airline accidents, railroad mishaps, and radiation spills and to make recommendations for their prevention. However, no independent entity exists with the responsibility to monitor and investigate adverse events due to drugs (and medical devices) and to make recommendations to prevent them.)

Formålet med denne oppramsingen av ferske eksempler er ikke å tildele skyld, men heller å vise at vi trenger et system for å trekke lærdom av disse erfaringer og for å forbedre kvaliteten på legemiddelterapi i medisinsk praksis. Selv om beviselig færre mennesker ble drept i Trans World Airlines flight 800 ulykken enn de som var berørt av de uheldige legemiddelreaksjoner diskutert ovenfor, har det funnet sted en mye mer gjennomgripende etterforsking av krasjet enn i noen av disse legemiddelreaksjonene. Uheldige effekter av legemidler, problemer med forskrivninger, og andre feil i terapi resulterer i betraktelig mer sykelighet og dødelighet enn feil innen luftfartsnæringen, en næring med en misunnelsesverdig sikkerhetsstatistikk som medisinen burde strebe etter. Bare 511 dødsfall inntraff i amerikansk luftfart i treårsperioden fra 1995 til 1997, en rate på 0,0004 dødsulykker per 100 000 avganger.2 Likevel ble hver især av disse ulykker etterforsket av National Transportation Safety Board, og offentlige høringer ble ofte avholdt. (The purpose of enumerating these recent examples is not to assign blame, but rather to demonstrate that we need a system for learning from these experiences and for improving the quality of drug therapy in medical practice. Even though substantially fewer people were killed in the crash of Trans World Airlines flight 800 than were affected by the adverse drug reactions discussed above, a much more thorough investigation of the crash has taken place than of any of these drug reactions. Adverse effects of drugs, problems with prescriptions, and other errors in therapy result in considerably more morbidity and mortality than do errors in the airline industry, whose enviable safety record is one to which medicine would do well to aspire. Only 511 fatalities occurred on U.S. airlines in the three-year period from 1995 to 1997, a rate of 0.0004 fatal accident per 100,000 departures.2 Yet each of these accidents was investigated by the National Transportation Safety Board, and public hearings were often held.)

Vi overlater ikke etterforskningen av slike tragedier utelukkende til flyprodusentene, flyselskapet, eller det byrået som er ansvarlig for reguleringen av industrien. Det å beskytte publikum mot uheldige effekter fra legemidler, en av de seks viktigste årsaker til dødsfall i dette landet,5 krever sikkert samme granskningsnivå. Vi foreslår derfor følgende for å forbedre nåværende godkjennelsessystem for legemidler for å forhindre den stadige repetisjonen av tidligere mistak. (We do not leave the investigation of such tragedies solely to the aircraft manufacturer, the airline, or the agency responsible for the regulation of the industry. Surely the protection of the public from adverse effects of drugs, one of the top six causes of death in this country,5 demands the same level of scrutiny. We therefore offer the following suggestions to improve the current drug-approval system and to prevent the continued repetition of past mistakes.)

For det første, bør det etableres en uavhengig legemiddelsikkerhetskommisjon (analog til National Transportation Safety Board) med løpende ansvar for overvåkning av legemiddelsikkerhet, etterforskningsrapporter av legemiddelgiftighet, og som anbefaler tiltak for å minimalisere risikoer for legemiddelterapi. Denne kommisjonen bør også utvikle strategier for å forbedre sikkerheten for farmakologiske og andre intervensjoner (inklusive prosedyrer for å redusere antall feil i forskrivninger og legemiddeladministrasjon) og for å gjøre rasjonell bruk av legemidler lettere. Akkurat som sikre konstruerte fly kan krasje, kan selv fordelaktige legemidler og prosedyrer forårsake skade ved hensiktsmessig eller uhensiktsmessig bruk. Utviklingen av en uavhengig overvåking og etterforskningsprogram ville være en markert forbedring fremfor nåværende tilnærming til problemløsning, som er drevet av erstatningssøksmål. (...) (First, an independent drug-safety board (analogous to the National Transportation Safety Board) should be established and have ongoing responsibility to monitor drug safety, investigate reports of drug toxicity, and recommend actions to minimize the risks of drug therapy. This board should also develop strategies to improve the safety of pharmacologic and other medical interventions (including procedures to reduce the number of errors in prescriptions and drug administration) and to facilitate the rational use of drugs. Just as safely constructed aircraft can crash, even beneficial drugs and procedures can cause injury, with appropriate or inappropriate use. The development of an independent monitoring and investigation program would be a marked improvement over the present approach to problem resolution, which is driven by liability suits.)

“The Redux Revolution” (the most important weight-loss discovery of the century)

The new miracle drug
Time. 23.09.1996
Hva Seiden og andre påstår er at FDA tilslører bevis idet både Redux og det eldre fenfluramine forårsaker signifikant hjerneskade i forsøksdyr, fra mus til bavianer. De sier at problemet etter at legemiddelbehandlingen er avsluttet er at nivået av serotonin plutselig faller og er lavt i det minste i flere uker. Effekten er liknende den som forårsakes av rekreasjonsmidlet Ecstasy, et fjern kjemisk nevø i fenfluramine familien, og årsaken er åpenbart den samme: neurotoksisitet, eller mer rett frem, drap av hjerneceller. Ifølge Johns Hopkins neurologen dr. Mark Molliver vil en overdose Redux få nevroner som produserer serotonin til å svulme opp, visne, og dø. Etter hvert vil noen celler regenerere, men de er ofte misdannet. Dessuten trenger ikke en overdose være stor. Alt Molliver behøvde gjøre var å doble den dose som er krevet for vekttap. Hos mennesker vil en slik overdose antagelig kunne oppstå dersom en pasient bare tok to piller ved et uhell i stedet for en. (What Seiden and others claim is that the FDA glossed over evidence that both Redux and the older drug fenfluramine cause significant brain damage in laboratory animals, from mice to baboons. The problem, they say, is that after the drugs are withdrawn, serotonin plummet and stay low for weeks at least. The effect is similar to one caused by recreational drug Ecstasy, a distant chemical cousin of the fenfluramine family, and the cause is evidently the same: neurotoxicity, or more plainly, the killing of brain cells. An overdose of Redux makes the neurons that produce serotonin to swell, then wither, then die, according too Johns Hopkins neurologist dr. Mark Molliver. Eventually some cells regenerate, but they are ofte malformed. Moreover, the overdose doesn’t have to be huge. All Molliver had to do was double the dosage required for weight loss. In humans, such overdose could presumably happen if a patient simply took two pils by accident instead of one.)

(...) Andre er mindre entusiastiske. Dr. Lewis Seiden ved University of Chicago antyder Food and Drug Administration har godkjent legemidlet for raskt. I sitt vitnesbyrd for FDA advisory committee, advarte Seiden det var vist at Redux forårsaket hjerneskader hos dyr. I desember 1995 fem måneder før Redux ble godkjent - han og 21 andre nevroforskere spurte FDA om å utsette beslutningen inntil mer forskning var utført. (Others are less enthusiastic. Dr. Lewis Seiden, a University of Chicago pharmacologist, suggests that the Food and Drug Administration has approved the drug too hastily. Testifying before an FDA advisory committee, Seiden warned that Redux has been shown to cause brain damage in animals. In December 1995 -- five months before Redux was approved -- he and 21 other neuroscientists asked the FDA to delay its decision until more research had been done.)

Wurtman bemerker at det faktisk er mer enn en måte å tolke forskning på nevrotoksisitet, ettersom dyr ikke nødvendigvis reagerer på den måte som mennesker gjør. De tosksiske doser av Redux hos aper er bare to ganger den terapeutiske dosen, men den terapeutiske dosen for en ape er mye høyere i starten – så mye som ti ganger, som for et menneske. Det er derfor høyst usannsynlig at mennesker vil få en overdose. (In fact, there is more than one way to interpret the neurotoxicitv research. For one thing, observes Wurtman, animals don’t necessarily respond to drugs the way humans do. The toxic dose of Redux in a monkey is only twice the therapeutic dose, but the therapeutic dose in a monkey is much higher to start with - as much as 10 time, that of a human. It’s therefore highly unlikely, he says, that a human would overdose.)

Denne potensielle fare, kombinert med den generelle erkjente risiko for PPH, var nok til å overbevise FDAs rådgivende kommite om å avvise Redux med 5 mot 3 stemmer i spørsmålet om sikkerhet når saken ble tatt opp til vurdering for et år siden. Men fem timer senere gjenåpnet Dr. James Bilstad diskusjonen etter at noen komitemedlemmer hadde forlatt møtet. Siden ikke kommiteen lenger var beslutningsdyktighet, ble det innkalt til et nytt møte i november to måneder senere. Når den tid kom var imidlertid anti-Redux styrkene fraværende. Møtet hadde blitt planlagt – litt for bekvemt, er det antydet - å kollidere med en internasjonal nevrovitenskapelig konferanse i San Diego. Og ved det andre møtet ble Redux godkjent med en stemmes margin. Dette i tillegg til det faktum at Interneuron sendte et høyprofilert styremedlem til møtet i November, tidligere utenriksminister Alexander Haig, i det som ble oppfattet som lobbying på høyt nivå, og som førte til beskyldninger om at Redux uriktig var godkjent. (...) (This potential danger, when combined with the generally acknowledged risk of PPH, was enough to pursuade the FDA advisory committee to reject Redux a by 5- to –3 vote on the question of safety when it first came up for consideration a year ago. But a few hours later, FDA officials Dr. James Bilstad reopened the discussion after some committee members had left the meeting. Since there was no longer a quorom, a new meeting was called for two months later, in November. When that time came, however, the anti-Redux forces were missing. The meeting had been scheduled – all to conveniently, they suggest - to coinside with an international neuroscience conference in San Diego. And at the second meeting. Redux won approval by a one-vote margin. That, along with the fact that Interneuron sent a high-profile member of it’s board of directors, former U:S Secretary of State Alexander Haig, to the November meeting in what was perceived as a high pressure lobbying effort, led to charges that Redux was moved through improperly.)

Dessuten, sier Bilstad, har dexfenfluramine vært tilgjengelig i Europa i 10 år, med 10 millioner brukere. ”Det er høyst usannsynlig”, sier han ”at der er noe signifikant toksisk ved legemidlet som ikke er blitt avdekket ved legemidlet. (Besides, says Bilstad, dexfenfluramine has been available in Europe for 10 years, with some 10 million users. “It is higly unlikely.” he says, “that there is anything significant in toxicity to the drug that hasn’t been picked up with this kind of experience.)

Til tross for slike advarsler svelget amerikanere Redux i et rekordartet antall. I august foretok legene 85 000 forskrivninger i uken og analytikere forutså at salget kunne nå 1 millird dollar innen 5 år. Ikke dessto mindre er fortsatt spørsmål om lengtidseffekten ubesvart. (...) (Despite such warnings, Americans are swallowing Redux in record numbers. By August, doctors were signing 85,000 prescriptions a week, and analysts predicted that sales could reach $1 billion in 5 years. Yet questions about the long-term effectiveness and safety of Redux remain unanswered.)

Eklæring: Likte det”…”Jeg er bare så takknemlig for at de oppdaget dette stoffet (Redux). Jeg følte meg så gammel og avdanket. Det er som å opplevde en ny vår. (...) (Verdict: Liked it”…I’m just so thankful they discovered this stuff (Redux). I felt so old and decrepit. It’s like having a new lease on life.”)
“Sist uke startet Sheldon Levine, en New Jersey diett-lege, en høyprofilert landsomfattende reklamekampanje for å selge sin nye bok, “The Redux Revolution (Morrow)”, en 222-siders seiershymne for det som er promotert å være den viktigste slankenyheten i dette århundret
.

Last week Sheldon Levine, a New Jersey diet doctor, began a high profile nationwide publicity campaign to flog his new book, The Redux Revolution (Morrow), a 222-page paean to what is being promoted as the most important weight-loss discovery of the century. (Last week Sheldon Levine, a New Jersey diet doctor, began a high profile nationwide publicity campaign to flog his new book, The Redux Revolution (Morrow), a 222-page paean to what is being promoted as the most important weight-loss discovery of the century.)

Bare tre måneder etter introduksjonen av Redux, var det 85 000 forskrivninger i uken. Sir David Crossen, en analytiker ved Montgomery Securities i San Francisco: “Hva vi har her er sannsynligvis den hurtigste lanseringen av et legemiddel i historien til den farmasøytiske industri. Vårt anslag er at dete produktet vil oppnå et salg på 81 milliarder dollar om fem år. Ikke dårlig for et legemiddel som knapt kan karakteriseres som nytt. (Just three months after the introduction of Redux, doctors are writing 85.000 prescriptions a week. Says David Crossen, an analyst for Montgomery Securities in San Francisco: “What we have here is probably the fastest launch of any drug in the history of pharmaceutical industry. Our projection is that this product will hit 81 billion in sales in five years. Not bad for a drug that’s only new in a sense.)

Både fenfluramine og dexfenfluramine blokkerer reopptaket av serotonin, og er derfor betegnet SRI-midler (serotoninreopptakshemmere).
Alle substanser som hemmer reopptakt av serotonin er assosiert med serotonin syndrom, og dette gjelder også Redux, og i innlegget ”Potensial Hazard of Serotonin syndrom Associated with Dexfenfluramine Hydrochloride (Redux).x (ref Potensial Hazard of Serotonin syndrom Associated with Dexfenfluramine Hydrochloride (Redux). JAMA 1996;276:1220-1221) der det blant annet heter at ”With the advent of Dexfenfluramine on the clinical horizon in the United States, physicians should be alerted to the hazard of serotonin syndrome and prescribe this drug with particular caution.” (With the advent of Dexfenfluramine on the clinical horizon in the United States, physicians should be alerted to the hazard of serotonin syndrome and prescribe this drug with particular caution.)

“The author neglected to point out that serotonin syndrome is appears to be rare,, even among patients taking serotonergic drug combinations.1,2 Without their making this point, readers may be mislead by their suggestion that large numbers ate at risk for this syndrome.” (The author neglected to point out that serotonin syndrome is appears to be rare,, even among patients taking serotonergic drug combinations.1,2 Without their making this point, readers may be mislead by their suggestion that large numbers ate at risk for this syndrome.)

Valvular heart disease associated with fenfluramine-phentermine
N Engl J Med 1997;337:581-588) (Hjerteklaffsykdom assosiert med fenfluramine-phentermine), heter det i abstraktet blant annet i resultatet uttalt at ”
Tjuefire kvinner (middelverdi [SD alder, 448 år) ble evaluert 12.37,1 måneder etter fenfluramine-phentermine terapi startet. Hos alle pasienter viste ekkokardiografi uvanlig morfologi for klaffer og tilbakestrømming. Både høyresidige og venstresidige hjerteklaffer var involvert. Åtte kvinner hadde også nylig dokumentert forhøyet blodtrykk i lungene. Hittil har det vært behov for hjertekirurgisk behandling for fem pasienter. Hjerteklaffene hadde et funklende hvitt utseende. Histopatologiske funn var plaque-lignede omsluttet av løvblad og chordal strukturer med intakt hjertekonstruksjon. The histopatologiske trekk var identiske til de som er observert i carcinoid eller ergotamine-indusert hjertesykdom.”… (Results Twenty-four women (mean [SD age, 448 years) were evaluated 12.37,1 months after the initiation of fenfluramine-phentermine therapy. Echocardiography demonstrated unusual valvular morphology and regurgitation in all patients. Both right- sided and left-sided heart valves were involved. Eight women also had newly documented pulmonary hypertension. To date cardiac surgical intervention has been required in five patients. The heart valves had a glistening white appearance. Histopathological findings included plaque-like encasement of the leaflets and chordal structures with intact valve architecture. The histopathological features were identical to those seen in carcinoid or ergotamine-induced valve disease.)

Konklusjoner Disse tilfellene vakte bekymring for at fenfluramine-phentermine terapi kan være assosiert med hjerteklaffsykdommer. Kandidater for fenfluramine-phentermine terapi bør informers om potensielt uheldige effekter, inklusive forhøyet blodtrykk i lungene (PPH) og hjerteklaffsykdommer.” (Conclusions These cases arouse concern that fenfluramine-phentermine therapy may be associated with valvular heart disease. Candidates for fenfluramine-phentermine therapy should be informed about serious potential adverse effects, including pulmonary hypertension and valvular heart disease.)

Brain Serotonin Neurotoxicity and Primary Pulmonary Hypertension From Fenfluramine and Dexfenfluramine. Asystemaatic Review of the Evidence
JAMA 1997;278:666-672
Fenfluramines forårsaker en doserelatert langvarig reduksjon i serotonin akson markører hos alle dyrearter testet og ved alle routes av legemiddeladministrasjon brukt. Dosene av fenfluramines som gir symptomer på serotoninerg hjerne neurotoksisitet hos dyr er i den samme størrelsesorden som de som er brukt til å behandle mennesker for vekttap når en tar i betraktning forholdet mellom kroppsmasse og legemiddel. Imidlertid det ikke blitt utført studier, og det patologiske og kliniske potensiale for neurotoksisitet hos mennesker er ukjent. (...)

KONKLUSJON: Fenfluramine og dexfenfluramine har blitt demonstrert å skade hjerne serotonin nevroner hos dyr. Det er ukjent om slik skade opptrer hos mennesker eller om der er kliniske konsekvenser. Bruk av fenfluramin er assosiert med økt risiko for PPH. Fremtidige studier bør adresserer langtids konsekvenser av langvarig bruk av fenfluramin.” (Fenfluramines cause dose-related, long-lasting reductions in serotonin axonal markers in all the animal species tested and with all the routes of drug administration used. Doses of fenfluramines that produce signs of brain serotonin neurotoxicity in animals are on the same order as those used to treat humans for weight loss when one takes into account known relations between body mass and drug clearance. However, no human studies have been conducted, and the pathological and clinical potential for neurotoxicity in humans is unknown…CONCLUSIONS: Fenfluramine and dexfenfluramine have been demonstrated to damage brain serotonin neurons in animal studies. It is not known if such damage occurs in humans or if there are clinical consequences. Use of fenfluramines is associated with an increased risk of PPH. Future studies should address the long-term consequences of prolonged use of fenfluramines.)

(Anm: Tricyclic Antidepressants Amitriptyline and Desipramine Induced Neurotoxicity. Associated with Parkinson's Disease. Recent studies report that a history of antidepressant use is strongly correlated with the occurrence of Parkinson's disease (PD). Mol Cells. 2015 Aug 4. [Epub ahead of print].)

(Anm: Immobility may be key to predicting Parkinson's decline. West Australian researchers have found physical symptoms such as having difficulty moving or maintaining one's balance could be the key to predicting cognitive changes in people who suffer from a Parkinson's disease subtype.  (…) Individual's with prominent tremors and rigidity are Tremor Dominant (TD), or if they mainly have difficulty moving it's classed as Postural Instability & Gait Difficulty (PIGD). "Some individuals will present with very severe tremor symptoms but not very severe postural symptoms." (medicalxpress.com 18.7.2016).)

(Anm: Motor Subtype as a Predictor of Future Working Memory Performance in Idiopathic Parkinson's Disease.  Motor Subtype as a Predictor of Future Working Memory Performance in Idiopathic Parkinson's Disease. PLoS ONE 11(3): e0152534.)

FDA announces withdrawal of fenfluramine and dexfenfluramine
fda.gov 15.09.1997
Food and Drug Administration, handler på grunnlag av nye bevis om signifikant sideeffekter assosiert med fenfluramine og dexfenfluramine, og har forspurt produsentene om frivillig å trekke tilbake begge behandligene for overvekt fra markedet. Dexfenfluramine er produsert av Interneuron Pharmaceuticals og markedsført under navnet Redux av Wyeth-Ayerst Laboratories, et datterselskap av American Home Products Corp. of Madison, N.J., som også fremstiller og markedsfører fenfluramine under handelsnavnet Pondimin. Bege firmaer har besluttet to frivillig å trekke sine legemidlr. FDA anmoder ikke om å trekke phentermine, det tredje medikamentet som er mye brukt mot overvekt.” (The Food and Drug Administration, acting on new evidence about significant side-effects associated with fenfluramine and dexfenfluramine, has asked the manufacturers to voluntarily withdraw both treatments for obesity from the market. Dexfenfluramine is manufactured for Interneuron Pharmaceuticals and marketed under the name of Redux by Wyeth-Ayerst Laboratories, a subsidiary of American Home Products Corp. of Madison, N.J., which also manufactures and markets fenfluramine under the brand name Pondimin. Both companies have agreed to voluntarily withdraw their drugs. The FDA is not requesting the withdrawal of phentermine, the third widely used medication for obesity.)

Denne aksjonen er basert på de funn leger har gjort ved å evaluere de pasienter som har inntatt disse to legemidlene med ekkokardiogram, en spesiell prosedyre som kan teste fumnksjonen av hjerteklaffer. Disse resultatene indikerer at omtrent30 prosent av de pasientr som ble evaluert hadde unormalt ekkokardiogram, selv om ikke hadde noen symptomer. Dette er mye høyere enn forventet prosentandel av unormale test resultater. (The action is based on new findings from doctors who have evaluated patients taking these two drugs with echocardiograms, a special procedure that can test the functioning of heart valves. These findings indicate that approximately 30 percent of patients who were evaluated had abnormal echocardiograms, even though they had no symptoms. This is a much higher than expected percentage of abnormal test results.)

FDA har mottatt ytterligere 66 rapporter av hjerteklaffsykdommer hovedsakelig assosiert med “fen-phen.” Der var også rapportert tilfeller blant pasienter som bare inntok fenfluramine eller dexfenfluramine. FDA anmodet at produsentene av fenfluramine og dexfenfluramine påpeker viktigheten av den potensielle risiko for hjertet i preparatomtalen og pakningsinnlegget. FDA fortsetter å motta rapporter om hjerteklaffsykdommer hos pasienter som har inntatt disse legemidlene.” (Subsequently, FDA received 66 additional reports of heart valve disease associated mainly with “fen-phen.” There were also reports of cases seen in patients taking only fenfluramine or dexfenfluramine. FDA requested that the manufacturers of fenfluramine and dexfenfluramine stress the potential risk to the heart in the drugs’ labeling and patient package inserts. FDA continues to receive reports of cardiac valvular disease in persons who have taken these drugs.)

The prevalence of cardiac valvular insufficiency assessed by transthoracic echocardiography in obese patients treated with appetite-suppressant drugs
New Engl J Med 1998;339:713-718
Overvektige pasienter som tok fenfluramine og phentermine, dexfenfluramine alene, eller dexfenfluramine og phentermine hadde et signifikant høyere alminnelig forekomst av problemer med hjerteklaffer enn en matchende gruppe av kontroll personer.” (CONCLUSIONS: Obese patients who took fenfluramine and phentermine, dexfenfluramine alone, or dexfenfluramine and phentermine had a significantly higher prevalence of cardiac valvular insufficiency than a matched group of control subjects.)

Serotonin in Major Psychiatric Disorder, American Psychiatric Press Inc, ISBN 0-88048-292-3, s. 61 (Emil F. Coccaro, MD, Dennis L. Murphy, MD, 1984.)
TREATMENT STUDIES EMPLOYING SEROTONERGIC AGENTS (...)

”Bruk av fenfluramine som en behandling for autisme forblir kontroversiell. Data fra en multisenter studie indikerer at en majoritet av autistiske tenåringer ikke har en "sterk "positiv respons på legemidlet (Ritvo et al. 1986). Dessuten, har flere forfattere uttrykt bekymring for sideeffekter eller risiko for nevrotoksistet ved langtids administrasjon. (Gualtieri 1986; Schuster et al. 1986; Volkmar et al. 1983b).” (The use of fenfluramine as a treatment for autism remains controversial. Data from a multicenter study indicate that a majority of autistic youngsters do not have a "strong" positive response to the drug (Ritvo et al. 1986). Furthermore, several authors have voiced concerns about side effects or a risk of neurotoxicity from long- term administration (Gualtieri 1986; Schuster et al. 1986; Volkmar et al. 1983b).)

Barn med normale blood nivåer av 5-HT I blodet synes å respondere bedre til fenfluramine enn barn med initielt høytliggende nivåer (Ritvo et al. 1986).” (Children with normal blood 5-HT levels actually seem to respond to fenfluramine better than children with initially elevated levels (Ritvo et al. 1986).)

Børns og unges forbrug af psykofarmaka, psykostimulantia og antidepressiva i 1997-1998
dkma.dk 22.02.1999
(...) Nogle lægemiddelstoffer; fenfluramin, naltrexon og dopamin-analoger giver positive resultater til behandling af autistiske børn... (...)

(Anm: Lægemiddelstyrelsen uttaler bl.a. at "Det er nævnt, at fenfluramin har vist positive resultater i behandlingen af autistiske børn, og der er samtidig henvist til to referencer nævnt i litteraturafsnittet: Kaplan & Hussain og Gadow. Der står imidlertid ikke i notatet, at fenfluramin anbefales til brug hos autistiske børn - men at det har vist positive resultater i behandlingen.")

Fen-Phen Articles Questioned - Drug Maker Accused of Funding Favorable Journal Articles
2abcnews.com 3.05.2000.
Et firma som produserte deler av det kombinerte fen-phen, hyret inn ghostwriters for å utarbeide artikler som promoterte legemidlet, og fikk prominente forskere til å stå frem som forfattere, ifølge bevis i søksmål omtalt i en nyhetsrapport søndag. (...) (A company that manufactured part of the diet drug combo fen-phen hired ghostwriters for articles promoting obesity treatment and then used prominent researchers to publish the works under their names, according to lawsuit evidence cited in a newspaper report on Sunday.)

I rettssaken he vdes at Wyeth-Ayerst Laboratories, som produserte “fen” halvdelen av legemiddel kombinasjonen, skjulte risikoen assosiert med legemdiene. Firmaet prøvde angivelig å tone ned eller fjerne beskrivelser av sideeffekter fra artikkelen, melder The Dallas Morning News.” (The legal action claims that Wyeth-Ayerst Laboratories, which made the “fen” half of the drug combination, hid health risks associated with the drugs. The company allegedly tried to play down or remove descriptions of side effects from the articles, The Dallas Morning News reported.)

Bare to av 10 artklser for av Wyeth ble I virkeligheten publisert I medisinske tidsskrifter før legemiddelfirmaet trakk legemidlet fra markedet i september 1997, da studiene linket det kombinerte midlet til hjerteklaffskader og en ofte fatal lungesykdom. planer om å publisere de åtte andre ble kansellert. (Only two of the 10 articles paid for by Wyeth actually were published in medical journals before the company pulled the drugs from the market in September 1997, when studies linked the combo to heart valve damage and an often-fatal lung disease. Plans to publish the eight others were canceled.)

“Lederne I Wyeth, en division av American Home Products Corp., forsvarte artiklene. (Officials at Wyeth, a division of American Home Products Corp., defended the articles.)

Det er vanlig praksis innen industrien. Det er ikke spesielt oss,” sier Wyeth talsmann Doug Petkus. “Det synes som om firmaene gir noe input I begynnelsen når en arbeide utvikles … men den foreslåtte forfatter har det siste siste ordet. (...) (This is a common practice in the industry. It’s not particular to us,” Wyeth spokesman Doug Petkus said. “The companies have some input, it seems, in the initial development of the piece … but the proposed author has the last say.)

However, medical ethicists and editors of prominent medical journals criticized the practice. (However, medical ethicists and editors of prominent medical journals criticized the practice.)

Firmaet skulle angivelig også ha forsøkt å tone ned eller fjerne beskrivelser av sideeffekter fra artiklene, rapporterte Dallas Morning News. (...) (The company allegedly tried to play down or remove descriptions of side effects from the articles, The Dallas Morning News reported).

Wyeth-Ayerst Laboratories unnlot å informere om kjent risiko ved midlene. (...) (Wyeth-Ayerst Laboratories allegedly hid health risks associated with the diet drugs.)

FBI Probes Redux Approval (FBI granmsker godkjennelsen)
abcnews.com 9.9.1999
(...) FBI vil undersøke nærmere om produsenten fortalte FDA alt de visste om legemidlet i løpet av godkjennelsesprosessen.”… (The FBI looks into whether drug manufacturers told the FDA everything they knew about diet drugs during the approval process…)

American Home Products, already the subject of thousands of civil lawsuits over its diet drugs, now may be involved in a federal investigation involving the government’s 1996 approval of the drug Redux.” (American Home Products, already the subject of thousands of civil lawsuits over its diet drugs, now may be involved in a federal investigation involving the government’s 1996 approval of the drug Redux.)

Etterforskerne fokuserer på hvorvidt AHP og andre firmaer har fortalt FDA alt de visste om uheldige reaksjoner på Redux og andre diettlegemidler i løpet av godkjennelsesprosessen. I forbindelse med av overveielsene til FDA, rådførte AHP seg med Lexington, Mass. - med base i Interneuron Pharmaceuticals, som har rettighetene i USA for Redux og som slo seg sammen med AHP for å markedsføre og produsere legemdiel. (Investigators are focusing on whether AHP and other companies told the FDA everything they knew about adverse reactions to Redux and other diet drugs during the approval process. During the FDA deliberations, AHP advised Lexington, Mass. - based Interneuron Pharmaceuticals, which has the U.S. rights to Redux and had joined with AHP to market and produce the drug.)

FDA Doc Claims Fen-Phen Cover Up
CBS News, 07.04.2001
(...) En tidligere forsker uttaler til CBS News at legemiddelfirmaet som produserte "fen-phen", et diett legemiddel linket til hjertesykdommer, dekket over problemer som oppstod da Food and Drug Administration testet legemidlet.” (The drug company that manufactured "fen-phen," a diet medication linked to heart ailments, covered up problems with the drug that emerged during Food and Drug Administration testing, a former FDA scientist tells CBS News.)

Lutwak, uttaler her at jeg følte helt fra begynnelsen av at legemiddelfirmaet dekket over problemer. Jeg følte helt fra begynnelsen av at disse legemidlene var farlige...” (I felt from the very beginning the drug companies were covering up. I felt from the very beginning that these drugs were dangerous," said Lutwak.)

(Anm: I Norge ble slankepillene fenfluramine (Pondimin/Ponderal/Ponderax) og dexfenfluramine (Redux/Isomeride), forskrevet til norske pasienter etter søknad om registreringsfritak, såkalte uregistrerte spesialiteter.

I et brev av 19.01.1998, med overskritten: ”SALGSTALL FOR FENFLURAMINE OG DEXFENFLURAMINE”, fra Norsk Medisinaldepot AS (NMD), heter det bl.a. at ”Vi viser til telefonsamtale 16. januar 1998, og til brev datert 26. november 1997. Vi beklager vårt sene svar. Salget av fenfluramine og dexfenfluramine i Norge var i 1996 totalt på 8700 døgndoser. Disse legemidlene selges på registreringsfritak, hvilket betyr at det ikke er noe firma som markedsfører disse i Norge.”…”Salgstall for legemidler i Norge er tilgjengelig på substansnivå. Dette betyr at vi gir opplysninger om salg av det enkelte legemiddel. Dersom flere produkter inneholder samme legemiddel, gir vi ikke opplysninger om markedsandelen for de enkelte produktene. (...) Vi beklager at salgstall for uregistrerte legemidler er ufullstendige for tidligere år.

Det er uklart i vilken grad pasienter i de 84 land, hvor fenfluramine i enkelte av disse har vært omsatt i mer enn 20 år, er blitt orientert om de nevnte skadevrikninger.

Et interessant spørmål er for eksempel om de pasienter som i Norden har inntatt de nevbte midler er blitt orientert av behandlende leger og myndigheter om de potensielt alvorlige bivirkninger som mulig er knyttet til bruken av de nevnte SRl-legemidler.

I USA oppfordrer FDA pasienter som har benyttet denne type legemidler blant annet om å oppsøke lege for en grundig legesjekk, og en eventuell undersøkelse med ekkokariogram (EKG) osv.)

Redux - Fen/phen – Prozac – How mood drugs work and fail.
Time 29.09.1997
(...) Det var fra starten av klart at Redux har potensielt sideeffekter. Detene er primær forhøyet blodtrykk i lungene, en sjelden form for høyt trykk i blodårene som angriper årene i lungene. Det andre, som er ansett enda mer alvorlig av noen er muligheten for hjerneskader. Når det ble gitt til aper kan dexfenfluramine ødelegge nevroner. Sier John Harvey ved Allegheny University of Health Science i Philadelphia, som er redaktor for tidsskriftet Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics: ”Hvilken som helst av oss farmakologer visste at Redux var et farlig legemiddel. Ingen av oss ble overrasket. (From the start, it was clear that Redux has serious potential side effects. One is primary pulmonary hypertension, a rare form of high blood pressure that strike the vessels of the lung. Another, considered even more serious by some was the possibility of brain damage. When fed to monkeys, dexfenfluramine can destroy neurons. Says John Harvey of the Allegheny University of Health Science i Philadelphia, who edits the Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics: “Any of us who were pharmacologists knew this was a dirty drug. None of us were surprised.)

Distriktsdommer Louis C. Bechtle pålegger Food and Drug Administration å overlevere saksøker 132 dokumenter som byrået brukte i godkjennelsesprosessen for fenfluramine og dexfenfluramine (...) (U.S. District Court Judge Louis C. Bechtle has ordered the U.S. Food and Drug Administration to turn over to the diet drug litigation Plaintiff's Management Committee 132 documents the agency used in its process of approving fenfluramine and dexfenfluramine. In re Diet Drugs (Phentermine, Fenfluramine, Dexfenfluramine) Products Liability Litigation, MDL No. 1203, order granting Plaintiff Management Committee's motion to compel the FDA's production of certain documents approved, Pre-trial Order No. 1461 (E.D. Pa., Oct. 19, 2000).)

Dommeren avvising FDAs påstand om de var unntatt fra å frigi dataene på grunnlag av at de var undrlagt previlegiet om fortrolighet. Han sa at previlegiet ikke var anvendelige her fordi dokumentene i stor utstrekning inneholder reell informasjon og at PMC ikke søkte etter å granske FDAs rådgivende prosess. PMC forsøkte å få tilgang til dokumentene via stevning og Freedom of Information Act. (The judge rejected the FDA's claim that it was exempt from releasing the data on the basis of deliberative process privilege. He said that the privilege was inapplicable here because the documents contain largely factual information and that the PMC had not sought them in order to scrutinize the FDA's deliberative process. The PMC attempted to gain access to the documents via subpoenas and by the Freedom of Information Act.) (Diet drug litigation reporter - http://www.andrewspub.com/diet1.htm)

Who's to blame for Redux and Fenfluramine?
Time 29.09.1997
(...) Hvem kan anklages for at millioner av mennesker knasket potensielt dødelige slankepiller som om de var popcorn? Velg mellom følgende alternativer: “Spørsmål: hvem kan lastes for at allmennheten begjærlig slukte potensielt dødelige diett piller som om det var? Velg blant følgende: 1. Food and Drug Administration som avviste forskernes bekymring ved å godkjenn pillene sist år. 2. Legemiddelfirmaene som produserte, testet og ivrig promoterte pillene. 3. Legene og dietetikere som ivrig deelte de ut selv til pasienter de aldri var beregnet for. 4. Ukritiske medier som i krigen mot overvekten oppreklamerte de som"miracle" drugs og "magic bullets". 5. Et fanatisk kroppsfiksert publikum som var så ivrige etter å gå ned i vekt at de nærmest for enhver pris forlangte å få pillene.” (Question: who's to blame for letting the public gobble up potentially deadly diet pills like so much popcorn? Choose from among the following: 1. The U.S. Food and Drug Administration, which brushed off scientists' misgivings to approve the pills last year. 2. The drug companies that produced, tested and zealously promoted the pills. 3. The doctors and diet clinics that eagerly dispensed them, even to patients for whom they were never intended. 4. Uncritical media that ballyhooed the pills as "miracle" drugs and "magic bullets" in the war against fat. 5. A fanatically weight-conscious public so eager to shed pounds that it demanded the pills at any cost.)

HVA GJØR DE
”Antidepressivaene - PROZAC, ZOLOFT, PAXIL, ELAVIL (...)

Disse legemidler virker ved at de gjør serotonin (og i noen tilfeller norepineprin) tilgjengelig i hjernen lenger enn vanlig, på denne måte økes effekten av sinnsstemingen.”… (Antidepressants - PROZAC, ZOLOFT, PAXIL, ELAVIL. (...) (These drugs work by making serotonin (and in some cases norepinephrine) available in the brain for longer than usual, thus boosting their mood-enhancing effects.)

Diett legemidler”…”REDUX, PONDIMIN. (...)
Disse medikamentene gjør det Prozac gjør, men de stimulerer også nervecellene til å pumpe ut ekstra serotonin. Dette gjør at overspisere lettere føler seg mette, men kan også forklare farlige sideeffekter.” (Diet Drugs”…”REDUX, PONDIMIN” (...) (These medications do what Prozac does, but they also stimulate nerve cells into pumping out extra serotonin. This helps overeaters feel full more easily, but also may explain dangerous side effects.)

REDUX: Unheeded Warnings on Lethal Diet Pill-Heart damage causes billions of dollars in potential legal liability (Uaktsomme advarsler for dødbringende hjerteskader av diett-pille føre til rettslig ansvar)
(...) Dr. Leo Lutwak, som ledet evalueringen av Redux motsatte seg at legemidlet ble godkjent.” (Dr. Leo Lutwak was the lead FDA medical officer reviewing the diet drug Redux, which in one pill approximated half of the slimming cocktail known as fen-phen. He said he resisted its approval.)

Sobel, direktør for FDA's endokrine and metabolske legemiddeldivisjon gjennom 1990-tallet og som fortsatt er der, var bekymret for at Redux ikke virket. Han sier han nektet å signere byråets formelle godkjennelsesbrev.” (Sobel, director of the FDA's endocrine and metabolic drugs division throughout the 1990s and who remains at the agency, was concerned that Redux did not work. He said he refused to sign the agency's formal letter of approval.)

"Vel la meg fortelle deg”, sa Sobel. Jeg var formodet å signere på dette brevet…Jeg fortalte [FDAs administrator, Dr. James Bilstad], at jeg ikke ville signere det. Dersom han ønsket å godkjenne det, burde han signere det. Og dokumententene viser at han er den som signerte det. (...) ("Well let me tell you," Sobel said. "I was supposed to sign off on that letter. . . . I told [an FDA administrator, Dr. James] Bilstad that I would not sign on it. If he wanted to approve it, he should sign on it. And the record shows, he's the one who signed on it.")

Hvorledes Redux i april 1996 ble godkjent er fortsatt en kuriositet. Etter at FDAs rådgivende komité stemte 6 mot 5 for godkjenning for at bevismaterialet for Reduxs sikkerhet ”ikke var berettiget til å oppnå godkjennelse” bare to måneder tidligere. Gikk Bilstad til det uvanlige skritt å planlegge et nytt møte. På møtet i november 1995 i november anbefalte komiteen godkjennelse 6 mot 5 stemmer. (How Redux came to be approved in April 1996 remains a curiosity. After an FDA advisory committee voted, 5 to 3, that evidence of Redux's safety was "not sufficient to warrant approval," Bilstad took the unusual step of scheduling a second meeting, just two months later. At that meeting, in November 1995, the committee voted, 6 to 5, to recommend approval.)

Lutwak nå 72 sier at han beklager godkjennelsen av Redux - og at byrået feilet i å insistere på “black box warning" advarsel. ”Det kunne spart mange liv”, sier han.” (Lutwak, now 72, said he regrets the approval of Redux--and the agency's failure to insist on a black box warning. "It might have saved lives," he said.)

Bilstad, som forlot FDA i januar 2000, avslo å bli interjuet av Los Angeles Times om dette når han ble kontaktet hjemme.” (Bilstad, who left the FDA in January, declined to be interviewed this fall when reached at his home.)

Websidene er designet og tilrettelagt av Hein Tore Tønnesen © 2009